成年妇女体重增加速度与多囊卵巢综合征发病关系的研究

王哲蔚，徐韶华，孙莉，李芬

(同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040)

成年妇女体重增加速度与多囊卵巢综合征发病关系的研究

王哲蔚*，徐韶华，孙莉，李芬

(同济大学附属第一妇婴保健院，上海 200040)

目的 研究多囊卵巢综合征(PCOS)成年患者发病和体重增加速度的关系。 方法 2011年11月到2017年2月，采用病例对照研究，将就诊前3个月内新发的PCOS妇女218人纳入病例组，同期就诊的有规律月经和排卵的妇女268人纳入对照组，回顾性收集研究对象1年内的体重变化，并对病例组妇女实施胰岛素释放和糖耐量实验。 结果 病例组患者的年体重增加比显著高于对照组(4.550% vs.1.420%，P<0.05)。非肥胖的研究对象中，病例组的年体重增加比仍显著高于对照组(2.492% vs.1.386%，P<0.05)。在病例组对象中，空腹血糖和胰岛素异常的发生率显著高于1年前(47.5% vs.18.3%，P<0.05)，且总体糖代谢和胰岛素分泌异常的异常程度和年体重增加比呈正相关(Rs=0.207，P<0.05)。 结论 妇女PCOS发病可能与体重增加速度有关。

多囊卵巢综合征; 体重增加; 胰岛素抵抗

(JReprodMed2017，26(11)：1136-1141)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女最常见的生殖轴内分泌紊乱性疾病。由于PCOS患者普遍存在胰岛素抵抗(IR)，即使是体重正常的PCOS患者其胰岛素敏感性也低于正常者[1]，使PCOS对健康的影响远超出生殖轴紊乱本身。到目前为止，公认的PCOS的发病因素有：(1)IR和高胰岛素血症为主；(2)遗传因素。虽然IR往往与肥胖有关，但有部分正常或瘦型体形PCOS患者的IR是如何形成的，除了遗传因素，是否还有别的原因，本研究探究这类患者发病前的体重增加速度以及和普通妇女的区别。

资料与方法

一、纳入标准

20～40岁妇女，2010年1月至2015年12月在我院孕前门诊接受初次孕前检查者(初诊时医务人员按规范对所有妇女进行含测量身高体重在内的体检和相关辅助检查且做记录，并进行1年后复诊告知：如试孕近1年未孕，检查结果过“1年”有效期需要复查者，等等)；初诊时化验妇科基础内分泌、空腹血糖和胰岛素以及接受B超检查；然后在2011年11月至2017年2月之间，因上述各种原因来孕前门诊复诊者，且两次就诊间隔时间为10～14个月。符合上述纳入标准的有1 442人。

病例组纳入标准：既往月经规律，周期为21～35 d，孕前门诊初诊时基础内分泌化验正常，且B超未有“卵巢多囊表现，卵巢多个小囊”等提示；并在规律周期曾通过各种方式(自测BBT或排卵试纸或卵泡监测等)证实有排卵至少2次；复诊前3个月内出现月经周期紊乱，复诊后经临床表现、症状体征、性激素和超声影像检查符合PCOS的3条诊断标准中的2条[2][(1)长期无排卵；(2)雄激素水平升高的临床(如多毛、痤疮)和(或)生化依据；(3)卵巢增大，单侧卵巢体积>10 ml或超声下至少有直径2～9 mm的小卵泡>12个，排除其他疾病所致的雄激素增多症]被明确诊断为PCOS者。

对照组纳入标准：平素月经规律，孕前门诊初诊时基础内分泌化验正常，且B超未有“卵巢多囊表现，卵巢多个小囊”等提示。近1年月经规律，周期为21～35 d，复诊后月经第3～5天查内分泌正常，复诊后2个周期自测BBT或排卵试纸或卵泡监测等显示有排卵。

二、 排除标准

(1)患有甲状腺疾病，高泌乳素血症；(2)重要脏器慢性疾病；(3)复诊时不愿意接受相关化验者；(4)初次孕前检查时因各种原因未测量体重者。

最终取得研究对象病例组218人，对照组268人。

三、研究内容

1.病史询问：内容包括月经史，初潮年龄，父母亲Ⅱ型糖尿病史，等等。

2.身体测量：身高、体重，计算体重指数(BMI)，以及年体重增加比[(复诊时测的体重-初次孕前检查时测的体重)×100%/初次孕前检查时测的体重×12/两次就诊间隔月数，可以为负值]。

3.对病例组对象实施完整的胰岛素释放和糖耐量实验：空腹口服溶于250～300 ml水内的无水葡萄糖粉75g，测定空腹及服糖后0.5 h、1 h、2 h、3 h的血糖和血浆胰岛素水平。

四、检测异常值的界定

1.空腹胰岛素和血糖异常包括：胰岛素抵抗稳态指数(HOMA-IR)，即空腹血糖×空腹胰岛素/22.5 ≥1.66[3]；高胰岛素血症：空腹胰岛素>20 mU/L；空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)：参考美国糖尿病协会1997年建议，空腹血糖≥6.1 mmol/L～7.0 mmol/L；高血糖(糖尿病)：空腹血糖≥7.0 mmol/L。

2.总体糖代谢和胰岛素分泌异常：分为5级。(1)正常;(2)单纯IR：HOMA-IR≥1.66或胰岛素释放曲线异常[4-5](胰岛素高峰延迟：在服糖水1 h以后；服糖水后3 h胰岛素水平仍未恢复至空腹正常水平)，但空腹胰岛素≤20 mU/L，糖耐量正常；(3)高胰岛素血症：空腹胰岛素>20 mU/L，糖耐量正常；(4)糖耐量受损(IGT)或空腹血糖受损(IFG)：口服葡萄糖粉后2 h血糖7.8 mmol/L～11.1 mmol/L或空腹血糖6.1 mmol/L～7.0 mmol/L;(5)高血糖(糖尿病):空腹血糖≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖粉2 h后血糖≥11.1 mmol/L。

五、资料统计

结 果

一、研究对象基线情况

两组的年龄和初潮年龄无显著差异(P>0.05)(表1)。初诊时空腹血糖或HOMA指数异常率也无显著差异(P>0.05)；病例组中，父母任何一方有II型糖尿病史的比例高于对照组(P<0.05)(表2)。

表1 两组年龄和初潮年龄的比较(-±s)

表2 两组一年前空腹血糖和胰岛素异常，以及父母II型糖尿病史的比较[n(%)]

注：a空腹胰岛素和血糖异常包括HOMA-IR异常以及空腹血糖和胰岛素异常；与对照组相比，*P<0.05

二、两组的体重和体重变化

病例组研究对象的目前BMI高于对照组，病例组目前体型为肥胖(BMI≥25)者占28.4%，显著高于对照组(P<0.05)(表3)。且病例组(肥胖者+非肥胖者)近1年体重增加比也显著高于对照组(肥胖者+非肥胖者)[(4.550±8.031)% vs.(1.420±3.542)%，P<0.05]；以体型作为分层因子，分析发现：在目前肥胖和非肥胖的研究对象中，病例组的年体重增加比均显著高于对照组(P<0.05)(表4)。

进一步分析发现：年体重增加比在20%以上的研究对象均分布在病例组，病例组年体重增加比在10%～19.99%之间的患者构成比为对照组的2倍以上(表5)。

表3 两组目前体重指数和体型比较[(-±s)，n(%)]

注：a两组方差不齐，t值已做校正；与对照组相比，*P<0.05

表4 两组近一年体重增加比的比较(-±s)

注：a两组方差不齐，t值已做校正；与对照组相比，*P<0.05

表5 两组近一年体重增加比的比例构成[n(%)]

三、 PCOS发病的危险因素

纳入两组间分布有差异的所有因素：父母糖尿病史，目前体型，年体重增加比后，非条件logistic回归分析发现，PCOS的发生(1、有；0、无)不仅和目前体型(OR=3.479)及父母糖尿病史(OR=1.288)有关，和年体重增加比(OR=1.394)也呈正相关(表6)。

表6 PCOS的发生的多因素回归分析

注：*年体重增加比赋值：增加率<5%(0)，增加率5%～9.99%(1)，增加率10%～14.99%(2)，增加率>15%～19.99%(3)，增加率≥20%(4)；#体型赋值：BMI<20(1)，BMI 20～24.99(2)，BMI 25～29.99(3)，BMI≥30(4)；†父母糖尿病史赋值：无(0)，有(1)

四、病例组的胰岛素抵抗和糖耐量实验结果

18名患者因各种原因未完成胰岛素抵抗试验和糖耐量实验。200名完成胰岛素释放和糖耐量实验的患者中，47.5%的患者存在空腹胰岛素和血糖异常(表7)。76.5%的患者存在总体糖代谢和胰岛素分泌障碍。目前非肥胖的患者中，也有70.5%患者存在总体糖代谢和胰岛素分泌障碍(表8)。

和1年前相比：病例组空腹胰岛素和血糖异常的发生率明显升高。由于1年前未对研究对象实施完整的胰岛素释放和糖耐量实验，所以无法比较病例组目前和1年前总体糖代谢和胰岛素分泌异常的发生率(表7)。

在病例组中，目前体型肥胖，或年体重增加比越高，总体糖代谢和胰岛素分泌异常的程度越严重(表8)。

表7 病例组目前和1年前空腹胰岛素和血糖异常的发生率比较[n(%)]

注：a空腹胰岛素和血糖异常含：HOMA-IR异常以及空腹血糖和胰岛素异常；与一年前相比，*P<0.05

表8 病例组总体糖代谢和胰岛素分泌异常的发生率及其影响因素[n(%)]

注：a秩和检验；b秩相关检验；不同体重指数及不同年体重增长比的患者之间比较，*P<0.05

讨 论

一、在非肥胖的PCOS新发病患者中，既往体重突增可能与PCOS发生有关

许多研究表明，肥胖是PCOS的危险因素之一。大约30%的肥胖女性患有PCOS，正常体重女性人群中只有5%的比例患有PCOS[6]。肥胖患者胰岛素抵抗程度比较高，容易造成体内雄性激素生成从而加重疾病。但PCOS患者中，有不少非肥胖者[7]。如本研究显示，在病例组，非肥胖者占71.5%。

遗传学证实，PCOS发病呈现高度的家族聚集性，有研究表明：患有PCOS的女性患者家族及其成员较非PCOS的患者家族及成员更易患有月经紊乱、高雄激素、卵巢多囊样改变等[8]。但女性家族的月经状况很难从患者处正确收集，所以本研究收集的是研究对象的父母糖尿病病史(即胰岛素抵抗和糖代谢方面的家族聚集性)，提高了信息的可靠性。结果发现：病例组对象父母中有糖尿病史的比例高于对照组。

迄今为止，国内缺少体重增长速度与PCOS发病的关系的研究。本研究中，虽然两组在父母Ⅱ型糖尿病史，目前BMI方面有差异，但多因素回归已经排除了这些因素的影响，单因素和多因素分析都发现：体重增加速度和PCOS的发生可能有关。而且年体重增加比在20%以上的全部分布在病例组。分层分析发现，目前体型为非肥胖的研究对象中，病例组的体重增加速度(以年体重增加比表示)仍高于对照组的正常妇女。因此在非肥胖的患者中，既往体重突增可能与PCOS发生有关。

二、 病例组目前糖代谢和胰岛素分泌的异常程度和年体重增加比有关

关于PCOS患者的糖代谢和胰岛素分泌情况，有研究显示育龄期PCOS妇女中，糖代谢异常发生率较高[9]，肥胖者糖耐量受损率显著高于非肥胖者，胰岛素敏感性低的发生率也明显高于非肥胖者[10]，PCOS发生糖耐量受损、糖尿病的危险性增加，年龄、BMI、Ⅱ型糖尿病家族史、空腹胰岛素升高是PCOS糖耐量异常发生的危险因素[11]。

本文显示：(1)目前体型为非肥胖型PCOS患者也有一定比例的胰岛素抵抗发生；(2)患者空腹胰岛素和血糖异常的发生率明显高于1年前；(3)不仅患者目前BMI和糖代谢胰岛素分泌异常的程度成正比，患者体重增加速度(以年体重增加比表示)与其也成正比；年体重增加比≥10%的患者中，超过90%存在糖代谢和胰岛素分泌障碍。

关于体重增长过快与胰岛素抵抗的关系，国内外已有针对不同人群的类似的研究：宫内生长受限的胎儿出生后的追赶生长与成年后的糖尿病发生风险上升有关，其中IR是发生机制的重要环节[12]。孕早期增重过快是诱发妊娠期糖尿病的重要因素[13]。研究发现：正常体重范围内的体重增加可导致IR的发生发展[14-15]。Everson等[16]对芬兰人群跨越30年的体重增加研究则更加细致：20岁后，每增加原来体重的5%，则在中年发生IR的风险就增加20%。男人在20岁后到中年，增加10%～19%、20%～29%、≥30% 的体重，则中年后发生IR的风险分别为增重低于10%的男人的 3.0、4.7、10.6 倍。对于增重过快导致IR发生的生物学依据，有的研究发现，在对BMI进行调整后，20岁后体重大幅增加者，脂联素水平显著较低[17]。脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，在血循环中大量存在。脂联素可明显降低血液甘油三脂和低密度脂蛋白含量，增加高密度脂蛋白含量，减轻动脉粥样硬化病变的作用[18]。脂联素可增加胰岛素敏感性[19]。动物模型和人群研究均证实低脂联素血症与IR存在相关性[20-22]，Ⅱ型糖尿病患者中血清脂联素水平降低[23]。另有研究发现，直接输注脂联素也可引起血糖下降，推测是通过增加胰岛素的敏感性起作用[24]。综上所述，体重增长过快者体内脂联素水平的降低，可能是引起其IR的原因之一，更多的生物学证据尚需要更多的研究证实。

从另一角度思考，体重增长加快可能提示着机体早已经存在IR。因为，已有研究推测IR状态会抑制脂肪细胞的脂解作用[25]。这种抵抗同时影响胰岛素介导的食物产热效应，从而导致体重增加[26]。本研究1年前病例组的空腹血糖和胰岛素异常(含HOMA-IR异常)的发生率和对照组无显著差异，却明显低于目前异常的发生率，因此，可以认为，病例组IR水平加重是1年内体重增长加快的结果，而不是后者的原因。

三、结论

总体来说，本研究可以得出以下初步结论，妇女PCOS发病可能与体重增加速度有关。为预防PCOS的发生，应控制体重以及增长，有增重计划的瘦弱妇女，应控制体重增加速度，年体重增长比控制在10%以内为好。但本文有一定的缺陷：作为病例对照研究，对因果关系诊断力度弱于前瞻性研究；1年前未对研究对象实施完整的胰岛素释放和糖耐量实验，所以无法比较病例组目前和1年前总体糖代谢和胰岛素分泌异常的发生率，以获得更准确的患者IR和糖代谢的变化情况；因缺少经费，未能说服对照组的研究对象在复诊时进行胰岛素释放实验。这些都会在今后的研究中修正。

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[编辑：谷炤]

Relationship between incidence of polycystic ovary syndrome and weight gain rate in adult women

WANGZhe-wei*，XUShao-hua，SUNLi，LIFeng

ShanghaiFirstMaternity&InfantHospital，TongjiUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200040

Objective： To study the relationship between the incidence of polycystic ovary syndrome(PCOS)and weight gain rate in adult women.

Methods： A total of 218 women who suffered menstrual disorder in recent 3 months and were diagnosed as PCOS(case group)and 268 women with regular ovulation(control group)were enrolled in this study from Nov,2011 to Feb,2017.The information including weight gain within the past one year was retrospectively collected.The women in case group were administered the test of insulin release and glucose tolerance.

Results： The annual weight gain rate in case group was significantly higher than that in control group(4.550% vs.1.420%，P<0.05).Among the non-obese women，annual weight gain rate in case group was also significantly higher than that in control group(2.492% vs.1.386%，P<0.05).Abnormality rate of fasting blood glucose(FG)and fasting insulin(FIN)was significantly higher than one year ago in case group(47.5% vs.18.3%，P<0.05).The abnormal degree of glucose metabolism and insulin secretion was positively related with annual weight gain rate(Rs=0.207，P<0.05).

Conclusions： The incidence of PCOS in women may be related to weight gain rate.

Polycystic ovary syndrome; Weight gain; Insulin resistance

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.11.018

2017-06-21；

2017-07-19

王哲蔚，女，江苏人，硕士，副主任医师，妇科内分泌专业.(*

，Email：wangzhewei99@163.com)