自微乳释药系统在提高中药难溶性药物生物利用度中的应用

刘艳平

[摘要] 自微乳释药系统作为一种新型给药系统，可以显著提高难溶性药物生物利用度，本文依据查阅近几年来的相关文献，综述了自微乳的特点、提高生物利用度的机制及在中药应用中的实例，介绍了作为一些药理作用明确的中药活性成分载体的应用研究进展，包括黄芩素、喜树碱、丹参酮ⅡA、水飞蓟素、葛根素、槲皮素等成分，以期将难溶性中药制备成自微乳提供参考。

[关键词] 自微乳释药系统；难溶性中药；生物利用度

[中图分类号] R285.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（a）-0036-04

Application of self-microemulsifying drug delivery system to improve the bioavailability of poorly soluble drugs in the field of Chinese medicine

LIU Yanping

Department of Pharmacy， Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University Shanghai Yangpu District Central Hospital， Shanghai 200090， China

[Abstract] Self-microemulsifying drug delivery system is a new delivery system， which can significantly enhance the bioavailability of poorly soluble drugs. This paper reviews the characteristics， mechanisms and application in the filed of Chinese medicine of self microemulsion by reviewing the literature in recent years， introduces the research progress of application of active ingredients which pharmacological effects of these medicinal plants are clear and significant， including baicalin， camptothecin， tanshinoneⅡA， silymarin， puerarin， quercetin and so on， in order to provide reference for preparation of insoluble Chinese medicine to self microemulsion.

[Key words] Self-microemulsifying drug delivery system； Poorly soluble drugs of Chinese medicine； Bioavailability

自微乳释药系统（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由油、表面活性剂和助表面活性剂或少量水组成的外观均一透明溶液，口服后遇到胃肠液后在胃肠道的蠕动下自发分散形成O/W型、粒径小于100 nm的乳剂[1]。中药是我国的传统文化瑰宝，在防病治病中有着独特的优势，随着人们意识到化学合成药物带来的越来越多的毒副作用，从自然界中寻找新的药物途径，已经成为一种新的发展。然而许多具有很强药理活性的药物却因其疏水性及其很低的口服生物利用度，使其临床应用受到限制。自微乳是一种新型的给药系统，可以通过提高药物的溶解度，显著增加药物的生物利用度。本文对通过自微乳释药系统提高难溶性中药的药物生物利用度作一综述。

1 自微乳的特点及提高药物生物利用度的机制

1.1 自微乳的特点

自微乳最重要的特征就是在体温下，通过与胃肠液的接触蠕动自发形成O/W型微乳，提高药物的生物利用度，从而促进药物的口服吸收。利用自微乳技术可将某些在水中溶解度差、吸收差的药物制成口服液体或者固体胶囊制剂，既可以提高药物的生物利用度和稳定性，又拓宽了药物的使用人群，如儿童、吞咽困难的患者等。

1.2 自微乳释药系统提高难溶性药物生物利用度的机制

自微乳能促进药物的口服吸收，提高其生物利用度，其可能机制[2]：SMEDDS提高了药物的溶解度并改善了药物溶出；SMEDDS中大量的表面活性剂，增加了肠道上皮细胞的穿透性，可促进药物的吸收；SMEDDS中的某些乳化剂可以抑制P-糖蛋白（P-gp）对药物的外排作用；處方中的脂质成分可在胰酶和胆汁的作用下降解，形成粒径更小的微乳乳滴和胆盐胶束，从而增加药物的溶解度和跨膜转运吸收。另外，处方中的脂质成分，还可通过淋巴克服药物的首过效应及大分子物质通过胃肠道上皮细胞吸收时的障碍，从而促进药物的吸收。

2 自微乳在中药研究中的实例

2.1 黄芩素

黄芩素（BA）具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化及清除自由基等作用，临床上主要用于抗菌和抗病毒感染，口服生物利用度较低。柯学等[3]研究了黄芩素自微乳，大鼠体内结果表明，BA-SMEDDS的AUC是原料药的3.77倍，可见自微乳释药药系统能明显提高BA的口服生物利用度。其机制一方面是由于自微乳可显著增加BA在胃肠道的溶解度，另外，大量溶解的BA有可能使肠道转运蛋白饱和，从而减少转运蛋白的外排作用，可以抑制肠道首过代谢，从而促进药物及其代谢在肠道上皮细胞的吸收。endprint

2.2 喜树碱和羟基喜树碱

喜树碱是继紫杉醇之后的第二个获准上市的具有显著的抗癌活性的天然产物，但喜树碱对P-gp有抑制作用，导致其生物利用度低。Negi等[4]通过自微乳抑制P-gp的外排功能，提高喜树碱的口服生物利用度。与混悬液相比，喜树碱自微乳在大鼠体内的口服生物利用度提高了4.3倍。羟基喜树碱的抗癌活性较喜树碱高，副作用少，但其半衰期短，内酯环对pH敏感，开环后抗癌活性降低90%[5]。郑晓青等[5]制备了HCPT正电荷、负电荷的自微乳及柠檬酸修饰的HCPT-SMEDDS。正电荷自微乳和柠檬酸修饰的自微乳相对生物利用度分别是对照液的4.3倍和3.2倍，表明正电荷自微乳能显著提高药物的口服吸收，并且柠檬酸的促吸收作用也较为显著。原理可能是因为自微乳带正电荷，在体内与带负电荷的小肠上皮细胞产生静电吸引作用，从而利于微乳乳滴吸附在小肠上皮细胞表面，显著延长MRT，促进其口服吸收。而通过柠檬酸可以调节HCPT体内微环境的pH值，降低内酯开环率，提高其稳定性，并且柠檬酸有一定的促吸收作用。

2.3 丹参酮ⅡA

丹参酮ⅡA具有抗菌消炎、抗心肌缺氧损伤、扩张血管、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、改善血管平滑肌、抗血小板聚集、抗自由基等多种药理活性。但由于其水溶性差、透膜性差、自身受P-糖蛋白作用以及首过代谢的影响等，导致其生物利用度低，直接影响了临床药效。张亚军等[6]制备丹参酮ⅡA自微乳化给药系统，丹参酮ⅡA自微乳制剂比混悬液的AUC值高约2.5倍，达峰时间也明显提前。赵晓旭等[7]研究制备的丹参酮ⅡA自微乳制剂，体外溶出结果显示，丹参酮ⅡA自微乳45 min内的累积释放度可达85%以上，而混悬液在90 min内溶出度小于30%；大鼠在体肠吸收结果表明，丹参酮ⅡA自微乳制剂的吸收速率常数（Ka）和表观吸收系数（Papp）显著高于混悬液，可见自微乳制剂可显著提高丹参酮ⅡA自微乳的体外溶出和体内肠吸收，提高其生物利用度。

2.4 水飞蓟素和水飞蓟宾

水飞蓟素和水飞蓟宾具有明显的保护和稳定肝细胞的作用，用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等。然而水飞蓟素和水飞蓟宾均难溶于水，生物利用度低，这使其成为临床使用的一个障碍。Li等[8]和李馨儒等[9]研究了水飞蓟宾自微乳和水飞蓟素自乳化浓乳，体外溶出结果表明，水飞蓟宾自微乳在10 min内释放了90.2%，是水飞蓟宾胶囊（释放11.3%）的8.1倍；家犬口服水飞蓟素自乳化浓乳相对市售胶囊的生物利用度为227.2%，自微乳给药形式明显提高了水飞蓟宾和水飞蓟素的生物利用度。

2.5 川陈皮素

川陈皮素为黄酮类化合物，具有抗血栓形成、抗炎、抗肿瘤等活性，可以抑制肿瘤细胞的侵袭转移，抗癌谱较广，但其水溶性和脂溶性均较差，口服生物利用度低。姚静等[10]制备川陈皮素自微乳，大鼠肠吸收实验表明，川陈皮素自微乳制剂在空肠的吸收速率最快，自微乳组在空肠段的吸收明显高于川陈皮素胶束组，自微乳能明显促进川陈皮素在大鼠小肠的吸收作用。

2.6 葛根素

葛根素具有扩张冠状动脉、增强心肌收缩力、保护心肌细胞、保护缺血心肌和心肌缺血再灌注损伤、降低血压、抗血小板聚集等作用，作为血管扩张药，葛根素可用于治疗冠心病、心绞痛等有关疾病。但是由于葛根素水溶性差，生物利用度低，因此，葛根素口服制剂应用受到限制。陈小新等[11]研究了葛根素自微乳在Beagle犬体内的药代动力学，葛根素自微乳相对于混悬液的生物利用度为354.73%。体肠吸收实验表明，葛根素自微乳的累计吸收率显著高于混悬液，能够显著改善肠吸收[12]。陈小新等[13]、张红艳[14]研制的葛根素固体自微乳制剂均能提高葛根素在大鼠体内的相对生物利用度。刘昌顺等[15]通过构建SD大鼠肠系膜淋巴转运模型，口服给药后同步收集淋巴血液和血样，葛根素混悬液的淋巴转运相对较低，Cmax仅为0.39 μg/mL，而葛根素自微乳的Cmax为5.77 μg/mL。葛根素自微乳相对生物利用度为603.0%。葛根素自微乳能同时促进葛根素经淋巴转运和血液吸收，显著提高其口服生物利用度。

2.7 和厚朴酚

和厚朴酚是从中药厚朴中提取分离出来的一种联苯二酚类化合物，具有抗菌、抗炎、抗溃疡、抗病源微生物、抗氧化、抗衰老及保护心脑血管系统等多种药理活性，但是由于其水溶性差，口服生物利用度低，因此极大的影响了临床应用。徐振中等[16]研究了和厚朴酚自微乳，大鼠体内的药代动力学结果表明，和厚朴酚自微乳的生物利用度为其混悬剂的1.33倍，Cmax为其混悬剂的1.53倍。自微乳制剂可显著提高和厚朴酚的口服生物利用度。

2.8 熊果酸

熊果酸具有抗炎、抗菌、免疫调节、抗肿瘤、抗病毒、降血脂、调节血糖等药理活性。在临床研究中，熊果酸能显著而迅速地降低谷丙转氨酶，消除黄疸，有恢复肝功能的作用，但是熊果酸的水溶性差、膜透过性差、口服生物利用度低，在临床应用上受到限制。欧晓霞等[17]将其制成自微乳制劑，与熊果酸混悬液对比，熊果酸自微乳的相对生物利用度为326.5%，相对于熊果酸缓释片，自微乳的相对生物利用度为127.2%。任华益[18]研究表明，熊果酸对P-gp有抑制作用，可能为其体内生物利用度低的原因，自微乳可以提高熊果酸的生物利用度。

2.9 广藿香醇和广藿香油

广藿香具有芳香化浊、开胃止呕、发表解暑的功能，主要药用成分是广藿香油和广藿香醇，广藿香醇大鼠口服生物利用度较低。游秀华等[19]研究了广藿香醇自微乳及广藿香油自微乳，大鼠口服灌胃给药广藿香醇自微乳制剂和广藿香油自微乳制剂后，广藿香醇自微乳的相对生物利用度为172.1%。生物利用度提高的原因可能为自微乳体系提高了广藿香醇的溶解度；自微乳使药物易于穿透胃肠壁水化层，促进吸收；自微乳化体系延长了广藿香醇的吸收时间。此外，自微乳处方中的某些表面活性剂或助表面活性剂具有抑制P-gp或多耐药相关蛋白外排功能。endprint

2.10 β-榄香烯

β-榄香烯是我国自行开发研制的国家二类非细胞毒性的广谱抗肿瘤新药，具有明显的抗肿瘤和提高机体免疫力、抗病毒、抗菌、活血祛瘀、改善微循环等作用。β-榄香烯是一种抗肿瘤谱广、毒副作用轻微、高效、低毒的新型抗癌药。目前，β-榄香烯已开发出口服乳剂和注射剂临床可用于治疗恶性肿瘤，但是其吸收较差，生物利用度低，仅为18.8%，且临床应用注射剂时可刺激血管和组织，易引起静脉炎。为了提高口服生物利用度，减少静脉给药刺激，李兆明[20]研究了β-榄香烯自微乳，β-榄香烯自乳化后，与自制胶束溶液比，相对生物利用度达到152.6%，有较大提高。

2.11 灯盏花素

灯盏花素目前临床上广泛应用于治疗缺血性脑血管和心血管疾病，如脑梗死、脑血栓和冠心病心绞痛等，疗效显著。灯盏花素水溶性差，脂溶性也不好，口服生物利用度差。李海刚[21]研究了灯盏花素的吸收机制，制备了灯盏花素自微乳制剂，大鼠口服后，灯盏花素自乳化的绝对生物利用度为51.8%，灯盏花素自微乳制剂相对于灯盏花素混悬液的生物利用度为770.1%，其生物利用度提高了6.7倍。

2.12 芦丁

芦丁具有抗炎、抗病毒、镇痛、抗氧化等作用，也可用作为高血压辅助治疗剂。目前市售有片剂，因其水合脂肪中几乎不溶，因此在胃肠道溶出度低，口服生物利用度低，故口服芦丁片的疗效不确切，限制了芦丁临床功效的发挥。黄晓光[22]将其制成芦丁自微乳制剂，以提高其生物利用度，大鼠药代动力学实验中，自微乳溶液的相对生物利用度为市售芦丁片混悬液的270.9%。

2.13 齐墩果酸

齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，具有护肝降酶、抗病毒、抗癌、抗炎、降血脂等多种药理活性，临床用于治療急性黄疸型肝炎，具有明显的降低谷丙转氨酶及退黄的作用。由于齐墩果酸溶解性较差，口服难以吸收，生物利用度低，限制了其药理作用的充分发挥。动物实验表明，大鼠口服齐墩果酸的生物利用度仅为0.7%[23]。有学者研制了齐墩果酸自微乳，齐墩果酸自微乳制剂是参比片剂的5.07倍[23-24]。自微乳能明显提高齐墩果酸的口服生物利用度。

2.14 青蒿琥酯

青蒿琥酯是抗疟药青蒿素的衍生物成分，具有明显的抗疟作用，还具有抗肿瘤、免疫调节等多方面药理作用，但其水溶性差，生物利用度低，使用受到限制。席建军等[25]研究了青蒿琥酯自微乳，在大鼠体内实验数据表明，青蒿琥酯自微乳的相对生物利用度是其原料药的152.8%，青蒿琥酯自微乳能显著提高青蒿琥酯的口服生物利用度。

2.15 姜黄素

姜黄素具有抗肿瘤、抗菌、利胆、抗氧化、抗炎等药理作用，且毒性很低，具有很好的临床应用潜力，但姜黄素不溶于水，导致生物利用度低。石磊等[26]比较了姜黄素自微乳与混悬液在Beagle犬体内的药动学参数，姜黄素自微乳相对于混悬液的生物利用度达219.88%。崔晶[27]发现，姜黄素原料药的口服吸收少，24 h的吸收百分率仅为24.25%，制成固体自微乳化制剂后，吸收百分率明显提高，药物90%以上被吸收，吸收较完全。

2.16 芒果苷

芒果苷存在于多种植物中，具有抗病毒、抗肿瘤、降血糖、抗辐射、保肝利胆等作用，具有良好的开发前景，但芒果苷溶解度很差，难以被机体吸收，生物利用度低，影响了其药效的有效发挥。轩肖玉等[28]制备了芒果苷自微乳给药系统，芒果苷自微乳达峰时间是MGF的1/7，最大血药浓度是MGF的2.16倍。王亚静等[29]制备了芒果苷磷脂复合物自微乳，大鼠灌胃给药后与芒果苷原料相比，芒果苷自微乳的最大血药浓度提高7.7倍，达峰时间缩短了8倍，相对生物利用度为原料组的268%，磷脂复合物自微乳给药系统对芒果苷口服药动学性质具有显著的改善作用。

2.17 α-细辛脑

α-细辛脑具有平喘、止咳、祛痰、镇静、解痉、抗惊厥等作用，为水难溶性药物，生物利用度低。史朝晖[30]将α-细辛脑制成自微乳化给药系统，以α-细辛脑片剂为对照，对研制的α-细辛脑自微乳化胶囊进行了家犬体内药动学的研究，测得相对生物利用度为481.6%，生物利用度提高近4倍多。

3 结语与展望

提高难溶性药物的口服生物利用度，促进药物体内吸收以保证发挥它们最大的临床疗效是药剂学领域研究的重点。SMEDDS作为新一代纳米微粒给药系统，具有优良的性能，在提高难溶性药物生物利用度方面有着广阔的应用前景。然而，由于中药的复杂性，SMEDDS在复方中药制剂中的研究还很少，目前的多数研究仅限于中药单体制剂的研究。复方用药是中医临床用药的特色，按照中医药理论，制备符合中医临床用药的习惯，更能发挥中医药的作用。期望在未来的发展中，SMEDDS可以应用到复方中药中，解决复方中药难溶性的问题，更期望自微乳可以实现工业化大生产，从而真正解决临床上药物生物利用度低的问题，不仅带来了社会效益也带来了经济效益。

[参考文献]

[1] 周庆辉，平其能.自乳化药物传递系统的应用与前景[J].药学进展，2001，25（3）：134-138.

[2] 杨茜.尼莫地平自微乳处方优化及其体内外评价[D].西安：第四军医大学，2008.

[3] 柯学，严菲，胡一桥.黄芩素自微乳的制备及大鼠体内生物利用度研究[J].中国新药杂志，2010，19（5）：371-395.

[4] Negi LM，Tariq MM，Talegaonkar S. Nano scale self-emulsifying oil based carrier system for improved oral bioavailability of camptothecin derivative by P-Glycoprotein modulation [J]. Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2013， 111（11）：346-353.endprint

[5] 郑曉清，张钧寿.羟基喜树碱自微乳的制备及大鼠体内药动学[J].中国药科大学学报，2008，39（2）：132-135.

[6] 张亚军，李江英，崔延堂.丹参酮Ⅱ_A自微乳制剂在大鼠体内血药浓度测定[J].中国现代应用药学，2010，27（5）：384-386.

[7] 赵晓旭，李江英，崔延堂，等.丹参酮Ⅱ_A自微乳制剂的体外释放和在体肠吸收评价[J].中华中医药杂志，2012， 27（8）：2189-2191.

[8] Li XR，Pei YS，Huang YQ，et al. In vitro and in vivo evaluation of a self-microemulsifying drug delivery system for silybin [J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，2009，4（18）：342-347.

[9] 李馨儒，袁泉，李晓燕，等.水飞蓟素自微乳化浓乳的制备和体内外评价[J].中国新药杂志，2010，19（5）：422-426.

[10] 姚静，卢韵，周建平，等.川陈皮素自微乳的制备及其大鼠在体肠吸收动力学[J].中国药科大学学报，2007，38（1）：35-38.

[11] 陈小新，原素，李耿，等.葛根素自微乳在Beagle犬体内的药代动力学及生物利用度研究[J].中药材，2011，5（5）：750-753.

[12] 陈小新，赖小平，谢称石，等.葛根素自微乳大鼠肠吸收的研究[J].中药新药与临床药理，2011，22（2）：181-184.

[13] 陈小新，赖小平，李耿，等.葛根素自微乳在大鼠体内的药代动力学研究[J].中成药，2011，33（7）：1220-1222.

[14] 张红艳.葛根素固体自微乳的研制[D].济南：山东中医药大学，2011.

[15] 刘昌顺，龙晓英，陈莉，等.自微乳给药系统促进葛根素在大鼠淋巴及血液吸收的研究[J].中国新药与临床药理，2015，26（6）：809-813.

[16] 徐振中，杨坚，白娟，等.和厚朴酚口服自微乳制剂的制备及药代动力学研究[J].中国新药杂志，2012，21（8）：857-878.

[17] 欧晓霞，汪征明，封亮.熊果酸自微乳的制备及其生物利用度[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（1）：36-39.

[18] 任华益.熊果酸抑制P-糖蛋白外排功能[J].中南药学，2009，7（7）：493-496.

[19] 游秀华，王荣昌，汤文星，等.自微乳化系统提高广藿香醇大鼠口服生物利用度[J].中国中药杂志，2010，35（6）：694-698.

[20] 李兆明.β-榄香烯固体自微乳制剂的研究[D].济南：山东中医药大学，2009.

[21] 李海刚.灯盏花素口服吸收机制及其自微乳制剂的研制[D].广州：广州中医药大学，2011.

[22] 黄晓光.芦丁自微乳化给药系统的研究与评价[D].延边：延边大学，2010.

[23] 杨蕊.齐墩果酸自微乳化制剂的实验研究[D].济南：山东大学，2008.

[24] Yang R，Huang X，Dou JF，et al. Self-microemulsifying drug delivery system for improved oral bioavailability of oleanolic acid：design and evaluation [J]. International Journal of Nanomedicine，2013，8（1）：2917-2926.

[25] 席建军，张建康，潘旭旺，等.青蒿琥酯自微乳在大鼠体内的药动学研究[J].中国现代应用药学，2017，34（3）：385-389

[26] 石磊，王汝上.姜黄素自微乳在Beagle犬体内的药动学分析[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（12）：133-135

[27] 崔晶.姜黄素固体自微乳化制剂的研究[D].济南：山东大学，2006.

[28] 轩肖玉，王亚静，张伟玲，等.芒果苷自微乳给药系统的制备及其大鼠体内药动学研究[J].药物评价研究，2013， 36（3）：166-170.

[29] 王亚静，轩肖玉，张伟玲，等.磷脂复合物自微乳给药系统对芒果苷药动学性质的改善作用[J].中药材，2014， 37（1）：108-111.

[30] 史朝晖.α-细辛脑自微乳化胶囊的研究[D].沈阳：沈阳药科大学，2004.

（收稿日期：2017-05-26 本文编辑：程 铭）endprint