多学科培训在神经外科脑胶质瘤领域研究生培养中的重要性

陈宝师++张忠

[摘要] 脑肿瘤是我国十大常见肿瘤之一，其中又以胶质瘤最多见，占脑肿瘤的40%～60%。在精准医疗的要求下，疾病的诊治正朝着分子诊断、个体化及精准诊断和治疗方向发展，这就对神经外科专科医师提出了更高的要求。本文将从神经外科理论和实践培训、病理学及分子病理培训、测序及生物信息学培训、放疗及化疗培训、基础科学研究、神经影像学以及心理干预培训多学科交叉培训在神经外科脑胶质瘤领域研究生培养中的重要性进行陈述。

[关键词] 多学科培训；神经外科；研究生

[中图分类号] G642 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（a）-0135-04

The importance of multidisciplinary training in postgraduate training for glioma neurosurgeon

CHEN Baoshi ZHANG Zhong▲

Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100050， China

[Abstract] Brain tumor is one of the ten most common tumors in China， glioma is the most common， accounting for 40%-60% of brain tumors. At the request of precision medicine， diagnosis and treatment of diseases is moving towards molecular diagnosis， individual and precise treatment of the direction of development， which puts a higher demand on the neurosurgical specialist. This article will present the importance in neurosurgery graduate students from the neurosurgery theory， the training of pathology and molecular pathology， sequencing and bioinformatics， radiochemotherapy， basic science research， neuroimaging， psychological intervention.

[Key words] Multidisciplinary training； Neurosurgery； Graduate students

神经外科专业是医学领域一门较年轻的学科，是以外科学的方法来研究神经系统疾病的临床科学。近几年来，随着国内外学术交流的扩大及各学科的交叉，神经外科疾病尤其神经系统肿瘤疾病的诊断及治疗水平有了显著提升[1-4]。以脑胶质瘤为例，作为颅内最常见的恶性肿瘤[5]，共分为Ⅰ～Ⅳ级。其中恶性程度最高的Ⅳ级胶质瘤的中位生存时间仅12～18个月[6]。手术及术后的放疗和/或化疗是目前胶质瘤的标准化治疗方案[7]，但近几十年来胶质瘤的生存期没有得到显著提高[8]。这与未重视胶质瘤的综合性治疗以及多学科的交叉发展有着密不可分的关系。目前，寻求有效的治疗手段，改进治疗策略，实施有针对性的个体化方案是改善胶质瘤治疗效果和患者预后的必由之路。这对初入神经外科胶质瘤领域的研究生是机遇也是挑战，他们不应拘泥于胶质瘤的传统治疗模式，应着眼于胶质瘤治疗的最新进展，利用自己的创新及努力，发挥自己所处时期的优势进行胶质瘤多学科交叉诊断和治疗的开发。

研究生教育是医学教育系统工程的一个重要组成部分。目前，我国神经外科研究生的培养分科学学位和专业学位两类。这两类培养目的不同，科学学位研究生以培养科研型人才为目标，而专业型研究生以培养高级临床医师为目标[9]。两者不能完全分隔开，应该融会在一起，互相支持，互为动力。在此，本文以胶质瘤为例，就北京天坛医院在神经外科研究生培养中结合多学科交叉培训的应用谈几点体会。

1 神经外科理论和实践培训

对于神经外科医师的培训，主要分为理论学习和实践培训两大方面。神经外科研究生应该加强基础知识的理论学习，首先要对本专业的知识融会贯通。丰富的理论知识是临床实践的基础和前提。换言之，没有强大理论知识武装的实践是盲目的，必然导致医疗差错的发生。但是，理论知识的掌握不能只局限于自己所学的神经外科领域，要多注重多学科知识的积累，比如其他疾病的诊断和治疗流程及规范可以在胶质瘤领域借鉴并进一步发展。除了理论知识的武装，手术能力是一项重要的培训内容，手术成功与否直接影响着患者的预后和生存质量的好坏。同样对于胶质瘤的治疗而言，手术治疗是综合性治疗的前提，尤其脑胶质瘤通常与脑功能区有很大的关系，如何处理肿瘤的切除和功能保留这一矛盾问题一直是神经外科领域的一大难题。神经外科研究生首先要着重培养自己的动手能力，多看、多问、多练习，努力掌握各种手术入路的技巧和适应证，同时不要拘泥于以往的手术方式，尤其是在影像学为参考的传统神经外科手术技术已被新近发展的、更加有效的辅助神经外科手术治疗技术所替代的情况下。在临床过程中遇到问题要懂得创新，多接受新的事物和思路，比如神经导航技术、荧光指导下的手术切除技术。只有神经外科研究生拥有了创新能力，多与时俱进，才能为神经外科的发展提供源源不断的动力。随着神经外科专业学位研究生与住院医师规范化培训的并轨，神经外科专业学位研究生3年在学期间将在大外科轮转33个月。其中神经外科所占比例不高（2～3个月），考虑是否可以适当提高神经外科医师参加住院医师规范化培训过程中神经外科的培训时间。同时，现在国家正逐步开展继住院医师規范化培训后的专科医师培训，这又将促进神经外科医师的自身发展。endprint

2 病理学及分子病理培训

病理学既是基础医学的重要分支，又是介于基础医学与临床医学之间的桥梁学科。分子病理是在研究生命现象的分子基础上，探索疾病状态及其愈复过程中出现的细胞分子生物学现象。正如前面所说，胶质瘤的手术治疗是前提但不是唯一的方式，术后多学科交叉的综合性治疗同样起到非常关键的作用。常规病理学通过免疫组织化学等技术对手术切除肿瘤组织切片进行分析，达到临床诊断的目的，是疾病诊断的“金标准”。但是在临床中，有很多病理诊断一致的胶质瘤，在生存期以及对治疗的反应方面差别很大。随着分子生物学的发展，诞生了以分子生物学为基础的分子病理学，在病理学和分子病理学指导下的综合性治疗已经逐渐应用于临床治疗，比如O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化[10-11]，异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的突变[7，12]，染色体1p/19q的杂合性缺失[13-15]和端粒酶逆转录酶（TERT）突变[16-18]等都已经在临床胶质瘤的诊断和治疗得到关注。神经外科脑胶质瘤方面的研究生作为新一代的神经外科医师要懂得与时俱进，通过阅读相关文献或者进行病理学及分子病理方面的培训，掌握最新的胶质瘤生物学标记物及其与后续治疗的相关性，这对于提高胶质瘤的治疗水平有着重要的意义。目前很多医院还是仅仅依靠患者的常规病理结果来进行诊断和指导后续治疗。神经外科研究生将来可能会走向各地各级医院工作，所以在研究生期间就要多掌握病理学及分子病理学的基础及发展方向，将研究生期间所学知识运用到将来的临床工作中，为胶质瘤临床治疗的发展贡献自己的一份力量。

3 测序及生物信息学的培训

目前，越来越多的基因已经运用到胶质瘤的临床诊断和治疗中[19-21]。通过测序及芯片技术，对脑胶质瘤样本进行碱基水平的检测，通过生物信息学的分析，寻找新的突变及遗传变异位点，用以寻找新的诊断及治疗靶点，这对于脑胶质瘤的诊断及手术后治疗方案的选择有着极大的指导意义。所以，不管是专业型还是科研型的神经外科研究生，都要重视测序及生物信息学的学习，以临床样本为基础，大力开展科研，将科研成果继之运用到临床诊断及治疗，临床和科研两手抓，两者相辅相成。神经外科研究生要带着临床问题进行科学研究，只有这样才能与时俱进，运用测序及生物信息学为神经外科注入新鲜的血液，推动神经外科的不断发展。

4 放疗及化疗培训

放疗及化疗是目前恶性肿瘤主要治疗方法之一，同样对于胶质瘤而言，放疗及化疗为术后的标准化治疗[7]。在精准医学的指导下，对于不同的患者，需要采用不同的放疗及化疗的方案，对于不同胶质瘤分级的患者其对放疗及化疗的反应也大不相同[22-24]。手术顺利完成后，放疗及化疗方案的制订也决定了患者的生存期和生存质量。而临床又发现对相同级别胶质瘤患者，其对同樣放疗及化疗方案的反应也不同，这与患者不同的分子病理学标志物密切相关[3]，目前术后放疗及化疗方案的制订依赖于患者病理学及分子病理学诊断。放疗及化疗是脑胶质瘤治疗中的重要组成部分，神经外科研究生不能只关注手术的成功与否而忽视术后放疗及化疗方案的制订，要多学习根据不同的病理学，分子病理结果以及患者的自身情况制订不同的放化疗方案，掌握放化疗的临床适应证。学会用精准医学的标准要求自己，精确寻找胶质瘤的病因和治疗靶点，根据不同病人的个体情况制定方案，达到精准诊断和精准治疗的目标。

5 基础科学研究

基础科学研究与临床工作一直是相辅相成的，虽然神经外科研究生分为科研型和临床型，不同类型的研究生分工不同，但是在研究生的教育工作中和研究生平常的自我学习中，切不可将两者截然的分开，虽然分工不同但也得融会贯通。临床研究生如果不懂基础研究，就失去了神经外科发展的源泉和动力。如果基础科学研究的研究生不掌握神经外科临床发展的动向，就失去了进行基础科学研究的方向。比如现在神经外科的化疗一线药物替莫唑胺为胶质瘤的治疗带来了曙光，但是在实际临床工作中，有一部分胶质瘤患者对替莫唑胺具有抵抗性，这就为胶质瘤的化疗带来了不小的难题[25-26]。并且在胶质瘤的治疗方面没有成熟的靶向药。基础科学研究的研究生可以从这方面着手，进行新药的研究与基础实验，来解决临床问题，为胶质瘤的化疗提供更多的药物选择。

6 神经影像学

神经影像学对胶质瘤的诊断和治疗起到了至关重要的作用，随着科学技术的发展，神经影像学逐渐进入分子影像学的阶段，尤其是将胶质瘤的生物分子标志物与影像学特征相匹配[27]，将影像学和分子诊断相结合，提升了胶质瘤的诊断及治疗水平。作为神经外科专业的研究生，除了掌握以往传统的神经影像学知识之外，要多掌握神经影像学的最新发展方向，多利用和学习新兴的分子影像学，从而为胶质瘤的诊断，治疗和手术方式的选择提供线索。同时也应利用研究生的创新精神，进一步发展和充实分子影像学。

7 心理干预的培训

心理干预主要是针对患者的心理问题对其实施干预，其中包含心理暗示，行为暗示等多种方式。在当今临床实际工作中，心理干预正在发挥着越来越重要的作用。尤其是对于一些对患者产生较大作用的恶性肿瘤，如何进行心理干预，何时开始心理干预，如何减轻患者的心理负担，让患者有一个积极的心态进行治疗。这些对患者疾病的治疗和预后都起着很大的作用。胶质瘤患者得知自己的疾病情况后，往往会产生很大的心理压力，从而产生对治疗不配合或者是消极配合的态度。这对患者的康复会产生负面的影响。神经外科研究生处于思维活跃的时期，研究生在进行临床学习过程中经常会跟患者长时间接触和沟通，掌握患者的疾病进展情况，这为心理干预提供了良好条件。所以在神经外科的研究生培养过程中应注重心理干预的学习，这样不仅能够减轻患者的心理负担，使其能够积极乐观的接受治疗，改善患者的预后，同时也可以建立良好的医患关系，让医患关系朝着良好的方向发展。

8 小结

神经外科研究生处于精力充沛，思维活跃的时期，虽然经验不足，但是少了很多惯性思维，创新性强，能够敢于突破以往的束缚，有精力去掌握神经外科脑胶质瘤领域的最新进展，能够更好接受新生事物。所以说研究生期间是打基础的最好时机，同时有更多的时间去学习和探索，所以对研究生灌输多学科交叉为基础的胶质瘤的综合性治疗是极其重要的，研究生培养期间要更多的掌握一切能为胶质瘤治疗有帮助的技术，并能将这些技术综合起来，更好地为神经外科的发展以及胶质瘤的治疗贡献自己的力量。endprint

[參考文献]

[1] 董楠，丁涟沐，孙晓阳.微侵袭神经导航系统在神经外科中的应用进展[J].现代医学，2013，41（12）：944-946.

[2] 黎平，闵苏，王萍，等.右美托咪定或丙泊酚复合瑞芬太尼用于功能神经外科术中唤醒的比较[J].临床麻醉学杂志，2011，27（8）：755-757.

[3] Jiang T，Mao Y，Ma W，et al. CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diffuse gliomas [J]. Cancer Lett，2016，375（2）：263-273.

[4] Louis DN. Molecular pathology of malignant gliomas [J]. Annu Rev Pathol，2006，1：97-117.

[5] Chen B，Liang T，Yang P，et al. Classifying lower grade glioma cases according to whole genome gene expression [J]. Oncotarget，2016，7（45）：74031-74042.

[6] Bie L，Zhao G，Cheng P，et al. The accuracy of survival time prediction for patients with glioma is improved by measuring mitotic spindle checkpoint gene expression [J]. PLoS One，2011，6（10）：e25631.

[7] Yang P，Zhang W，Wang Y，et al. IDH mutation and MGMT promoter methylation in glioblastoma：results of a prospective registry [J]. Oncotarget，2015，6（38）：40 896-40 906.

[8] Wang Y，Wang X，Zhang J，et al. MicroRNAs involved in the EGFR/PTEN/AKT pathway in gliomas [J]. J Neurooncol，2012，106（2）：217-24.

[9] 李学真.神经外科硕士研究生临床带教方法的探讨[J].中国医药导报，2015，12（2）：121-124.

[10] Dullea A，Marignol L. MGMT testing allows for personalised therapy in the temozolomide era [J]. Tumour Biol，2016，37（1）：87-96.

[11] Zhao H， Wang S， Song C， et al. The prognostic value of MGMT promoter status by pyrosequencing assay for gliob？鄄lastoma patients' survival：a meta-analysis [J]. World J Surg Oncol，2016，14（1）：261.

[12] Kramar F， Minarik M， Benesova L， et al. IDH1/2 Mutation and MGMT promoter methylation-the relevant sur？鄄vival predictors in Czech patients with brain gliomas [J]. Folia Biol （Praha），2016，62（5）：194-202.

[13] Ballester LY，Huse JT，Tang G，et al. Molecular classification of adult diffuse fliomas： conflicting IDH1/IDH2，ATRX and 1p/19q results [J]. Hum Pathol，2017. DOI：10.1016/j.humpath.2017.05.005

[14] Hu X，Martinez-Ledesma E，Zheng S，et al. Multigene signature for predicting prognosis of patients with 1p19q co-deletion diffuse glioma [J]. Neuro Oncol，2017，19（6）：786-795.

[15] Patel SH，Poisson LM，Brat DJ，et al. T2-FLAIR mismatch，an imaging biomarker for IDH and 1p/19q status in lower grade gliomas：a TCGA/TCIA project [J]. Clin Cancer Res，2017，23（20）：6078-6085.

[16] Geng P，Zhao X，Ou J，et al. TERT genetic mutations as prognostic marker in glioma [J]. Mol Neurobiol，2017，54（5）：3665-3669.

[17] Karsy M，Guan J，Cohen AL，et al. New molecular considerations for glioma：IDH，ATRX，BRAF，TERT，H3 K27M [J]. Curr Neurol Neurosci Rep，2017，17（2）：19.endprint

[18] Yang P，Cai J，Yan W，et al. Classification based on mutations of TERT promoter and IDH characterizes subtypes in grade II/III gliomas [J]. Neuro Oncol，2016，18（8）：1099-1108.

[19] Sun LH，Yang FQ，Zhang CB，et al. Overexpression of paxillin correlates with tumor progression and predicts poor survival in glioblastoma [J]. CNS Neurosci Ther，2017，23（1）：69-75.

[20] Wang H，Tao T，Yan W，et al. Upregulation of miR-181s reverses mesenchymal transition by targeting KPNA4 in glioblastoma [J]. Sci Rep，2015，5：13 072.

[21] Zhang W，Zhang J，Hoadley K，et al. miR-181d：a predictive glioblastoma biomarker that downregulates MGMT expression [J]. Neuro Oncol，2012，14（6）：712-719.

[22] Cheng W，Ren X，Cai J，et al. A five-miRNA signature with prognostic and predictive value for MGMT promoter-methylated glioblastoma patients [J]. Oncotarget，2015，6（30）：29 285-29 295.

[23] Wang HY，Li JY，Liu X，et al. A three ion channel genes-based signature predicts prognosis of primary glioblastoma patients and reveals a chemotherapy sensitive subtype [J]. Oncotarget，2016，7（46）：74 895-74 903.

[24] Yang P，Zhang C，Cai J，et al. Radiation combined with temozolomide contraindicated for young adults diagnosed with anaplastic glioma [J]. Oncotarget，2016，7（48）：80 091-80 100.

[25] Li MY，Yang P，Liu YW，et al. Low c-Met expression levels are prognostic for and predict the benefits of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas [J]. Sci Rep，2016，6：21 141.

[26] Yan W，Liu Y，Yang P，et al. MicroRNA profiling of Chinese primary glioblastoma reveals a temozolomide-che？鄄moresistant subtype [J]. Oncotarget，2015，6（13）：11 676-11 682.

[27] Fan X，Wang Y，Liu Y，et al. Brain regions associated with telomerase reverse transcriptase promoter mutations in primary glioblastomas [J]. J Neurooncol，2016，128（3）：455-462.

（收稿日期：2017-08-05 本文編辑：李岳泽）endprint