口服液澄清工艺研究进展

许海燕

摘要：中药口服液是在古老的汤剂基础上经改进而发展起来的一种新型口服液体制剂，由于该剂型起效快、服用方便、易携带等优点。提取的方法多采用传统的水煎煮工艺，虽然能够最大限度地保留药材中的有效成分，但无效成分、杂质等一同也被煎煮出来，这些成分共同影响着是口服液澄清度，本文从提高口服液的澄明度出发，综述了提高口服液澄明度的方法，希望能为口服液的质量提高提供参考。

关键词：口服液，澄清工艺，絮凝，高速离心；

中药口服液是在古老的汤剂基础上经改进而发展起来的一种新型口服液体制剂，由于该剂型起效快、服用方便、易携带等优点，市场上品种日渐增多，在临床上得到了广泛应用，成为制药企业研究与开发的热点[1]。纵观中药口服液的制备方法，提取的方法多采用传统的水煎煮工艺，虽然能够最大限度地保留药材中的有效成分，但无效成分、杂质等一同也被煎煮出来[2]。另外除杂方法多为醇沉处理，不仅成本高，生产周期长，成品放置一段时间易产生沉淀，严重影响中药口服液质量。口服液是一个含多种成分的复杂体系，既含有效成分，也含无效成分，既有大分子成分也有小分子成分，既有水溶性成分也有水难溶成分，这些成分共同影响着是口服液澄清度[3]。口服液的澄清度是《中国药典》规定的重要质控指标，也成为中药口服液需要解决的关键问题。

1.絮凝在中药口服液制备过程中的应用[4-5]

絮凝理论属于胶体化学、界面化学的范畴，而胶体化学、界面化学是物理化学的一个分支。它是通过高分子电中和、吸附架桥、网捕和卷扫等作用，使体系中粘度较大的颗粒及具有斯托克沉淀趋势的悬浮颗粒絮凝沉淀，提高制剂的稳定性及澄清度。目前使用最多的絮凝剂有壳聚糖、甲壳素、明胶、果汁101絮凝剂、ztc1+1澄清剂等。壳聚糖能较强的吸附蛋白质、鞣质、色素等，壳聚糖用量对有效成分有一定的影响，尤其是对水溶性较小的成分有较强的吸附作用。果汁澄清剂主要成分是水溶性变性淀粉。ZTCI+1 天然澄清剂在不影响多糖黄酮、生物碱等有效成分基础上进行药液的澄清处理。明胶在酸性条件下可将鞣质沉淀除去，还可与浓缩液中树胶、果胶、纤维素等负电荷的杂质产生沉淀。采用调节等电点加入蛋清为絮凝剂，可提高口服液的澄清度。甲壳素是甲壳类动物所含的氨基多糖经烯酸处理后的物质，是一种带正电荷的碳水高级化合物，它与中药药液中所含带负电荷悬浮物之间产生相互静电作用，使药液中悬浮物缠绕于线性分子结构的甲壳素分子中，从而使微小颗粒变成大颗粒而沉降。尽管絮凝法所用的絮凝剂具有良好的生物相容，但大部分具有一定的药理功效，因此，残留问题是絮凝法使用的瓶颈问题。但由于受到絮凝效果、絮凝成本和生产工艺等限制，目前仍然在使用，且用工业大批量生产的中药絮凝剂为壳聚糖和ztc1+1澄清剂。

2.高速离心技术在中药口服液制备过程中的应用[6]

高速离心法是一种物理分离技术，在其分离过程中能有效地防止中药中有效成分的遗失，最大限度地保存药物的活性成分。其原理是利用混合液密度差来分离料液，比较适合于分离含难于沉降过滤的细微粒或絮状物的悬浮液。中药提取液一般体积较大，有效成分含量低，杂质多，常需要进一步分离和精制。目前，大多数中药口服液的生产是采用水煎醇沉法。离心分离法与醇沉法相比较具有较多的优点，如缩短了工艺流程，节约了大量乙醇，生产更趋安全，且可减少有效成分丢失，是值得推广和进一步探讨的方法。

3.水提醇沉工艺

水提醇沉技术是目前中药行业应用中较为广泛的一种澄清精制方法。它是根据中药中有效成分既可溶于水又可溶于乙醇的特性，水提后静置冷藏一定时间后过滤，达到保留溶于乙醇中的有效成分而去除不溶于乙醇的无效成分如淀粉、蛋白质和粘液质等，从而提高药液澄清度与制剂的质量。针对水提液中所含的杂质，如果胶和树胶等，经过长期的研究和经验积累，人们总结出含醇量与去除杂质种类的关系，大大降低了得膏率。

由于水提醇沉法操作简单，技术与设备要求不高，设备成本相对较低，且能去除药液中大量杂质，显著提高药液的澄清度，故从二十世纪五十年代一直沿用至今，成为目前“法定”的中药精制方法[7]。在 2010 版《中国药典》中所记载的单味制剂与成方制剂中，有 140 余种是采用醇沉工艺进行分离纯化。然而，随着中药制剂研究的深入，醇沉法的不足逐渐显现出来。醇沉过程中大量的不同粒径的颗粒同时沉降，淀粉、蛋白质等大分子物质沉降时相互吸附，溶液中的部分有效成分被包埋、吸附，且有些有效成分的醇溶性差。有效成分为起重要药效的物质，一般为苷类、黄酮、生物碱和有机酸类物质[8]。有些本身并无特殊疗效，但能增强或缓和有效成分的作用的成分被认为是辅助成分。一般蛋白质、淀粉、粘液质、鞣质、色素、树脂、油脂和树胶等会被看作无效成分，其本身医疗价值不明显，甚至有些成分对机体有害。这些物质的存在是造成中药“粗、大、黑”的一个重要原因，它们不仅会影响溶剂的提取效率和固液分离效果，还会增大制剂的服用剂量，影响药液稳定性。在中药生产过程中，需要对中药液进行分离提纯，在保留有效成分基础上尽可能地去除无效成分。而有效成分醇沉法会使中药总固体特别是某些有效成分损失严重，在水溶液中含量很低的物质以及对免疫有重要调节作用的多糖等均易被除去，很难保证制剂的有效性。对于一些一次醇沉杂质沉淀不完全的药液，需进行多次醇沉操作[9]。随着醇沉的次数增加，可知沉淀物的聚集和上清液抽取的不完全等都会造成乙醇的用量增大，回收乙醇时损耗量在 30% 以上。另外，醇沉产生的成品稳定性较差，制剂在保存过程中容易产生沉淀及粘壁现象，醇沉工艺还存在周期长、工艺参数难以控制和能耗高等缺点。

4.醇提水沉技术

醇提水沉法的原理和操作， 与水提醇沉法相同。药材可用醇提，减少药材当中的水溶性成分浸出， 对含有水溶性杂质比较多的药材较适宜[10]。但此方法的缺点是色素、油脂、树脂等亲脂性杂质提取率高。为除去上述杂质，可将醇提液回收乙醇后加水搅拌，冷藏一段时间，待上述杂质全部沉淀完后滤除杂质。但是由于乙醇耗损量较大，生产成本比较高，工艺周期较长，则不便于连续生产。

针对口服液沉淀的原因，本论文综述了水提醇沉法、吸附澄清法、高速离心法来解决口服液在制备过程中出现的质量问题，为减少中药口服液中沉淀物的形成、提高产品澄清度的可行性做出一些工作。

参考文献：

[1] 朱 磊，刘婉莹，等. 提高中药口服液澄明度方法的研究进展[J].药物评价研究，2013，36（4）：315-316.

[2]范碧亭主编.中药药剂学[M].上海：上海科学技术出版社，1997：111.

[3]郑品清主编.中药制剂学[M]，北京：中国医药科技出版社，2002：115.

[4]楚笑辉，唐路梅，夏新华.壳聚糖絮凝澄清工艺与醇沉工艺纯化乙肝宁复方水提液的对比[J].中国实验方剂学杂志，2011，17 （21）：35-39.

[5]冯敬文.小儿清热利肺口服液工艺优化及质量提高研究[D]. 广东药学院，硕士学位论文，2011.

[6]杨丽姣.三种中药口服液及其影响因素分析[J].中国药师， 2010， 13（5）： 743-744.

[7]刘 颖，管 娜，盛 蓉，等.参脉五味口服液澄清工藝优选 [J].中国医院药学 杂志，2011，31（16）：1354-1357.

[8]王 玲，周稚川，等. 小儿清热止咳口服液澄清工艺比较[J].中国实验方剂学杂志，2012，18 （10）：55-60.

[9]张来华.参芪水提液纯化技术筛选研究[D].广东药学院，硕士学位论文，2010.

[10]黄婵娟，肖婷，张杰.澄清技术解决中药液体制剂澄清度应用进展[J].湖南中医药导报，2004，10（7）：72-73.

基金项目：陕西省大学生创新创业训练项目（2959）名称：壳聚糖对咳露口服液澄清工艺的优化研究