脊髓和背根神经节电刺激治疗慢性疼痛机制研究进展*

李慧莉 王 云

（首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科，北京100020）

脊髓电刺激 (spinal cord stimulation, SCS) 为药物治疗效果不好的慢性顽固性疼痛（如脊髓损伤后神经痛、截肢后幻肢痛、腰椎手术后疼痛综合征等）病人带来了希望。SCS不会像一些镇痛药物如吗啡引发成瘾和耐受，也没有大多数镇痛药物常有的明显副作用。虽然SCS技术在治疗慢性疼痛方面有效并具有很大的潜力，但其镇痛机理仍不十分清楚，临床上仍然有相当一部分病人（60%）在接受SCS治疗后疼痛症状没有得到明显改善。因此，有必要深入了解SCS镇痛机制，从而指导临床医生合理选择SCS术适应症、优化刺激参数和增强SCS镇痛功效并最终长期解除疼痛折磨。除传统SCS外，近年来也发现新式SCS、背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)电刺激以及硬膜下电刺激有很好的临床效果，其镇痛机制各有不同。本文将分别就传统SCS、新式SCS、DRG电刺激以及硬膜下电刺激治疗慢性疼痛的机制进行阐述，以期为疼痛的治疗提供更多新思路和新认识。

一、传统SCS治疗神经病理性疼痛机制

传统SCS刺激参数一般为频率：40～60 Hz、波宽：150～500 μs、波幅：以疼痛区域产生刺麻感为准。该技术自推广以来，广泛应用于外周神经病理性疼痛的治疗，尤其对腰椎手术失败综合征及复杂性区域疼痛综合征镇痛效果显著，其镇痛机制如下。

1. γ-氨基丁酸 (gamma-aminobutyric acid, GABA)系统

脊髓背角广动力域 (wide dynamic range, WDR)神经元是脊髓背角中与痛觉信息传递关系密切的二级神经元，也是脊髓中唯一发现接受多种类型初级感觉纤维传入的神经元。研究发现，WDR神经元在神经病理性疼痛模型中呈现高兴奋状态，这种状态与兴奋性氨基酸数量的增多以及脊髓局部抑制性氨基酸系统功能紊乱有关[1,2]。对神经病理性疼痛模型进行研究，发现传统SCS缓解疼痛的过程主要分三步：首先诱导脊髓背角抑制性氨基酸GABA释放，继而降低兴奋性氨基酸谷氨酸浓度，最终解除WDR神经元高兴奋状态。其中，GABA-B受体的激活似乎一定程度上影响了谷氨酸的释放。且在接受传统SCS治疗的动物模型中，GABA的释放及其后续反应仅体现在刺激治疗有效组。为了进一步证实GABA系统在传统SCS镇痛中发挥的作用，Stiller CO等人通过鞘内注射GABA-B受体兴奋剂baclofen发现，对SCS治疗不敏感的神经病理性疼痛模型接受GABA-B受体兴奋剂后转为敏感[1]；此外，研究者发现鞘内给予GABA受体拮抗剂bicuculline可以中和这一作用，再次肯定了GABA系统在传统SCS治疗神经病理性疼痛中的作用，并且为传统脊髓SCS治疗神经病理性疼痛提供了药物辅助这一新思路。

2.胆碱能递质系统

在研究药物辅助SCS的过程中发现，对于传统SCS治疗无效的神经病理性疼痛模型，鞘内给予非治疗剂量的可乐定能显著增加脑脊液内乙酰胆碱浓度，进而提高传统SCS疗效的敏感性，且鞘内给予胆碱酯酶抑制剂能够减弱这种镇痛作用。进一步研究发现，传统SCS升高脊髓背角内乙酰胆碱浓度，同时行为学测试发现其镇痛作用依赖于毒蕈碱M4受体的激活[3]。即传统SCS通过增加脊髓背角内乙酰胆碱浓度，激活毒蕈碱受体影响下游神经活性物质，最终实现镇痛作用。为了进一步肯定胆碱能系统的作用，Song Z等人鞘内注射非治疗剂量的毒蕈碱受体兴奋剂后发现，传统SCS对神经病理性疼痛疗效的敏感性显著提高[4]，再次证实传统SCS治疗神经病理性疼痛的机制可能与胆碱能递质系统的激活有关。

3.脑干下行抑制系统

早期针对神经病理性疼痛的机制研究认为，脊髓上节段的神经调控系统在镇痛过程中发挥了较少的（＜ 10%）作用。但近年来越来越多的实验结论肯定了脑干下行抑制通路的镇痛作用[5]。为了研究脊髓和脊髓上节段在镇痛机制中的作用，Barchini J等人在大鼠胸、颈段水平分别进行传统SCS，发现对于脊髓背柱神经纤维完整的大鼠，两种刺激均可以减轻神经病理性疼痛；而对于双侧脊髓背柱神经纤维损伤的大鼠，这种镇痛作用受到抑制[6]。进一步对镇痛效果定量评估发现，脊髓背柱神经纤维的阻断可降低高达50%的镇痛效应。提示脑干下行抑制通路在传统SCS镇痛过程中发挥了极其重要的作用。此外，对脑干不同区域进行微电极监测发现，SCS能够选择性的激活延脑头端腹内侧区五羟色胺能细胞和“关闭”细胞[7]，升高脊髓节段五羟色胺的浓度，继而调控脊髓GABA能中间神经元，产生镇痛效果，且相应细胞激活的现象仅在SCS治疗有效的动物中可见，而对SCS治疗无效的动物中并未观察到上述现象。同样，有研究发现传统SCS促使去甲肾上腺素能细胞在蓝斑中大量聚集，但脊髓节段尚未发现去甲肾上腺素增多的直接证据。这些研究充分肯定了脑干下行抑制系统在传统SCS镇痛过程中的重要性，同时进一步完善了疼痛传导过程。

4. 电刺激脊髓背柱与电刺激背根或外周神经的效应差异

研究表明，电刺激脊髓背柱能够明显降低神经病理疼痛大鼠脊髓背角WDR神经元的高兴奋性，并抑制活动依赖性神经元兴奋反应；而背根电刺激仅抑制假手术大鼠脊髓WDR神经元的兴奋性反应。这项创新性研究揭示了脊髓背柱电刺激和背根电刺激镇痛效应的不同细胞机制。脊髓背柱电刺激与外周神经电刺激对神经病理性疼痛大鼠脊髓中枢敏化有不同影响，SCS可同时抑制WDR神经元的C-成分反应和兴奋性的“短期敏化/上发条”现象，而外周神经电刺激只能抑制WDR神经元的“短期敏化现象”反应。这一结果提示，脊髓背柱是电刺激治疗的最佳靶点。

根据疼痛闸门控制学说推断，传统SCS所产生的镇痛效果与其所能激活的A-β有髓神经纤维的数量在一定范围内应该呈正相关性。在采用清醒动物来研究SCS镇痛作用的实验研究中，SCS的刺激强度通常稍低于可以诱发由实验者肉眼所观测到的动物躯干或下肢肌肉收缩的刺激强度。这一强度通常被认为是清醒动物所能耐受的最高SCS刺激强度。然而，对于SCS在运动阈值刺激强度下所激活的A-β有髓神经纤维的数量一直不清楚。Guan研究组通过比较在神经损伤大鼠同侧坐骨神经所记录到的SCS所诱发的复合动作电位波型的大小，发现SCS在运动阈值强度下只激活了很小一部分的A-β有髓神经纤维，且在SCS产生了明显镇痛效果的神经损伤动物上所记录到的坐骨神经复合动作电位比那些对SCS镇痛效果反应不佳的动物上所记录的要大[8]。这说明激活更多的背柱纤维可能有助于SCS更有效地缓解疼痛。

二、新式SCS治疗慢性疼痛机制

近年来研究发现，传统SCS对神经病理性疼痛和缺血性疼痛的疗效不尽人意。因此，有学者提出是否可以通过调整刺激参数改善SCS镇痛疗效，即新式SCS。由于新式SCS既能缓解神经病理性疼痛，又能解决传统SCS不能治疗的大部分缺血性疼痛，近十年来广泛应用于临床。据统计，全球每年实施的SCS治疗多达40 000例，其中超过60%采用的是新式SCS[9]。

1.高频率SCS (high frequency sCS, HF SCS)

传统SCS中，电刺激信号可沿神经纤维实现顺行和逆行传导。逆行传导的电信号通过抑制WDR神经元兴奋性发挥镇痛作用；而顺行传导的电信号由于兴奋粗神经纤维，诱发所谓的“刺麻感”。这种不舒适感已成为判断电刺激是否可行的金标准，大大限制了传统SCS在临床的应用。与传统SCS不同，HF SCS刺激参数为频率：1～10 kHz、波宽：30～50 μs、波幅：以疼痛区域不产生刺麻感为准。这一调整使得HF SCS可以在不产生“刺麻感”的基础上有效镇痛，但作用原理尚不明确。

（1）离子通道

目前针对HF SCS镇痛机制的研究尚停留在猜想阶段，已有的几个观点包括神经细胞膜去极化、超极化以及两者的共同作用。电脑模拟HF SCS以及动物研究发现，作用部位神经细胞整体处于去极化状态，且这种状态与竞争性钠、钾离子通道的激活有关。钠离子内流以及钾离子的外流使得刺激电极所在部位的钠离子外流受限，从而引起神经细胞膜的去极化[10]。同时，电脑模拟HF SCS发现不同离子通道的激活与电刺激的频率以及波形有关。综合分析电刺激参数发现，影响其效能的可能不是频率、波幅或者波宽中单独的一个，而是他们作用的整合，即单位时间内通过神经组织的电荷量。即单位时间内刺激达到一定强度时，离子通道发生动力学改变，影响疼痛的传导。

（2）WDR神经元

WDR神经元作为疼痛传导通路中重要的“门”，接受多种躯体感觉神经纤维的传入，同时将整合信号上行传递给丘脑，激发高级中枢对疼痛信号的反应。为了研究WDR神经元在HF SCS镇痛过程中的作用，Cuellar等人将电极放置在硬膜外并确保其覆盖WDR神经元，发现HF SCS可以抑制WDR神经元兴奋性[11]。但后续的研究中鲜有证据支持Cuellar的结论，且由于WDR神经元对疼痛刺激存在兴奋恢复期[12]，当兴奋性监测时间恰好位于其恢复期时，无法获知WDR神经元是否处于兴奋抑制状态。据此推测Cuellar研究结果中体现的WDR神经元抑制现象可能是由于WDR神经元兴奋恢复期的存在，而非抑制WDR神经元的兴奋性。

（3）节段性控制

研究发现HF SCS的刺激波幅一旦超过感觉阈值，病人即产生不舒适感。因此，临床应用的HF SCS刺激波幅通常较小。针对临床应用的刺激参数进行电脑模拟发现，HF SCS治疗并没有产生背根神经阻滞作用。且Crosby等人通过研究神经损伤动物模型的单一背根神经发现，临床刺激参数下HF SCS既不会阻断也不会募集背根神经，即使刺激波幅调整到运动阈值的80%仍观察不到背根神经变化[13]。此外，对脊髓上节段镇痛机制的研究发现，接受下肢疼痛传入纤维的丘脑薄束核在HF SCS过程中并不表现激活状态。提示与传统SCS不同，HF SCS发挥作用的部位可能不涉及脊髓、脊髓上节段，即HF SCS的镇痛机制以局部节段性控制为主。

（4）粗、细神经纤维

Arle等人通过电脑模拟HF SCS发现，在临床刺激参数下，电刺激能够阻断脊髓背柱粗神经纤维，同时募集中、细神经纤维，继而下行抑制WDR神经元兴奋性[14]。这使得HF SCS能够在抑制疼痛的基础上去除传统SCS带来的刺麻感。遗憾的是，这一猜想没有得到临床结果的支持。对于10 k Hz HF SCS治疗的疼痛病人，尚没有可靠的临床指征指向粗神经纤维功能的抑制。且Crosby等人的研究中也提到HF SCS不会产生背根神经纤维的阻断或募集作用[13]。

2.成簇脊髓电刺激 (Burst SCS)

成簇电刺激技术最早来自持续性经皮电刺激，20世纪70年代有研究专门对比了持续、成簇经皮电刺激的疗效，发现成簇经皮电刺激可以作用于更多种类的伤害性疼痛。在此基础上提出了成簇SCS的概念：每5个小刺激为一簇，小刺激频率为500 Hz，簇刺激频率为40 Hz。自临床应用以来，成簇SCS达到了颇为满意的治疗效果，尤其对腰骶部疼痛的治疗效果显著，但其镇痛机制尚不明确。

De Ridder 等人认为正常神经电活动是不完全规律的，这一点使得成簇SCS更易模拟神经细胞的生理状态。同时，由于减少了随时间连续的突触后电位总和，成簇SCS能够作为大脑的唤醒器从而激活皮质区神经元。DE Ridder等人对成簇SCS治疗病人的EEG进行监测，发现成簇SCS通过脊髓丘脑内侧通路，激活疼痛相应皮质区功能，如背侧前扣带回和背外侧前额叶皮质，同时减弱背侧前扣带回和海马旁皮质之间的联系[15]。对此，DE Ridder给出的解释是，成簇SCS作用于C纤维与I板层神经元之间的突触结构，进而影响上行传导通路中的丘脑背外侧核，即通过疼痛传导内侧通路发挥作用。此外，越来越多的研究发现，成簇SCS的镇痛过程不涉及GABA-B受体的作用，而该受体对于传统SCS镇痛至关重要。据此推测，不同于传统SCS通过脊髓丘脑外侧通路发挥作用，成簇SCS可能激活不同的神经活性物质，作用于脊髓丘脑内侧通路发挥镇痛作用。

此外，对比不同刺激参数下成簇SCS的镇痛效果发现，成簇SCS的镇痛效果与每簇电荷量有关[16]，这与HF SCS的研究结果部分相似，即“单个”刺激强度（单位时间内电荷量、每簇电荷量）达到一定要求时，离子通道发生动力学改变，触发镇痛效应。

三、DRG电刺激治疗慢性疼痛机制

DRG作为痛觉传入的第一级神经元在痛觉传导中起着极为重要的作用。研究发现，作为外周与中枢疼痛信号传递的中转站，DRG本身的变化是神经病理性疼痛模型中最早期的病理改变，具体体现在神经元细胞膜电生理特性、膜融合蛋白含量、以及基因表达水平上的变化[17,18]。这种改变使得DRG对刺激信号的滤过作用消失，从而引起外周疼痛信号在中枢神经系统中的广泛传导。

近年来有研究者专门针对DRG提出了一项新的神经调控技术：DRG电刺激，即通过修复DRG的病理状态，阻断疼痛信号向脊髓节段的传导[19]。与传统SCS相比，DRG电刺激可以带来更精准的刺麻感，具体表现在疼痛部位全刺麻感的覆盖以及非疼痛部位少有的不适反应。更重要的是，DRG刺激的疗效不会在短期内消失，且体位改变不会影响其治疗效果。这可能受益于DRG附近特有的解剖结构。首先，DRG临近骨质结构空间有限，刺激电极有效作用于靶位点的同时不会轻易发生移位；其次，包裹DRG神经元的脑脊液在局部形成一个薄凹槽，使得电流对外扩散受限，进一步限制了刺激信号传向周围组织，给疼痛部位带来精准、稳定的刺麻感。以此为基础，DRG电刺激可以实现低波幅下的镇痛作用。不仅减少了电池的耗电量、降低了电池的更换率还节约了治疗成本，因此值得给予更多的临床关注。

四、硬膜下电刺激治疗慢性疼痛机制

硬膜下电刺激是最早应用于临床的SCS，通过硬膜下植入电极直接作用于脊髓起到镇痛作用。由于脑脊液良好的电传导性，大大减少了电流分流，使得硬膜下电刺激能够作用于更深层面的脊髓组织，但更大的代价是复杂的神经外科操作以及由此带来的一系列并发症，如脊髓损伤、感染、脑脊液外流、血肿、慢性纤维化等。这些因素严重限制了硬膜下电刺激的临床应用，因而很快被硬膜外电刺激替代。近年来，有研究者在原有基础上对硬膜下电刺激进行了改进，发明了一种能够靶向激活神经通路的技术，即人类脊髓调节系统 (human spinal cord modulation system, HSCMS)[20]。HSCMS可 以选择性的激活脊髓神经纤维，同时避免临近非靶向神经纤维的兴奋，如背根神经的细小分支。虽然对于这些神经纤维的特定功能现在还不得而知，但这种高选择性使得SCS发挥靶向镇痛作用变成了可能，尤其针对硬膜外SCS无法解决的顽固性疼痛。当然，HSCMS技术仍需解决诸多问题，比如如何避免外科操作本身带来的并发症以及如何减轻对脊髓的压迫作用等。

五、展望

作为治疗慢性疼痛的一种神经调控手段，脊髓和背根神经节电刺激镇痛具有临床效果肯定、镇痛机制复杂的特点。因而未来对于电刺激的研究需要多学科、多中心、大规模的临床试验，来探究其机制、参数、程控等诸多方面的内容，以期更好的服务临床。

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