小核糖核酸21与肺癌的研究进展

张丽丽，鲍永霞，苏冬菊，耿莹

(哈尔滨医科大学附属第二医院呼吸科，哈尔滨 150086)

小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miRNA)是一类重要的非编码小RNA，其成熟形式约含19～22个核苷酸，miRNA-21是其中一员。近年研究表明miRNA-21具有多种生物学功能，它能作用于不同的靶基因，调节各系统疾病的发生和发展，在多种疾病的诊断和治疗中发挥重要作用，尤其对恶性肿瘤的治疗具有独特意义。miRNA-21由Lagos-Quintana在2001年首次发现[1]，位于染色体17q23.2，与编码泡膜蛋白-1(vacuole membrane protein-1，VMP-1)、人乳头瘤病毒16型以及RNA U6的基因重叠[2]，其由RNA聚合酶Ⅱ转录生成。miRNA-21与恶性肿瘤的发生和发展密切相关，大多数靶点已被确定为肿瘤抑制因子[3]。

1 miRNA-21作为肺癌诊断和预后的生物标志物

miRNA-21水平上调与肺癌的诊断和预后相关，在肺癌的进展中可能起重要作用[4]。Dong 等[5]通过研究发现miRNA-21可作为非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)脑转移的生物标志物。研究表明，血清miRNA-21的水平与NSCLC患者TNM分期及淋巴结转移有关[6]。Wu等[7]通过研究发现晚期肺癌患者静脉滴注康莱特注射液200 ml共21 d后，血清miRNA-21的水平明显低于治疗前[(2.45±0.15)vs(3.87±0.54)]，差异有统计学意义(P<0.05)，表明康莱特注射液显著降低了晚期肺癌患者血清miRNA-21的水平，为评估晚期肺癌患者的治疗效果提供客观依据。miRNA-21联合miRNA-20a、miRNA-223和miRNA-145可区分NSCLC患者和健康者，已成为早期诊断NSCLC的潜在工具[8]。Gallach等[9]通过Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归分析表明miRNA-21和miRNA-188高水平肺癌患者的预后更差，两者可作为无复发生存率(OR=0.485，95%CI0.313～0.753；P=0.001)和总生存期(OR=0.389，95%CI0.237～0.638；P<0.001)的独立预后因素，可能为NSCLC患者早期预后的生物标志物和治疗的潜在靶点。

2 miRNA-21作为肺癌治疗的靶点

研究表明，NSCLC患者血清miRNA-21的作用靶点为人第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物基因 (phosphatase tension homologue，PTEN)[10]、程序性细胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)[11]、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)和人MutS同源蛋白2(human MutS homologous protein 2，hMSH 2)基因[11]。研究表明miRNA-21可抑制PTEN、重组人原肌球蛋白-1和PDCD4等多种抑癌基因[12]，因此抑制miRNA-21可对NSCLC患者发挥治疗作用。研究表明清除活性氧(reactive oxygen species,ROS)可抑制人肺癌细胞的miRNA-21水平上调，并抑制脂多糖诱导的肺癌细胞生长[13]。人TOLL样受体4(toll like receptor-4，TLR-4)在人肺癌细胞中激活也可提高细胞的ROS水平，TLR-4表达与新分离的人肺癌细胞miRNA-21水平及ROS密切相关。……