他汀类药物不良反应评价及有效应对

张君实，李月敏，曹雪滨*

(1保定市第一中医院急诊科，保定 071000；2解放军第252医院老年心血管病研究诊疗中心，保定 071000)

他汀类药物所抑制的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(hydroxymethylglutaryl CoA reductase，HMG-CoA)，是胆固醇生物合成中的速率限制步骤[1]。他汀类药物可有效调整体内胆固醇水平，对心血管益处显著[2]。2010年胆固醇实验共同研究组(Cholesterol Test Co-research Group，CTT)发现，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平每降低1.0 mmol/L，全因死亡率总体下降10%(P<0.001)[3]。2013年Cochrane的一篇荟萃分析报道[1]，他汀类药物治疗不仅可降低全因死亡率，还可降低致死性和非致死性心、脑血管恶性事件的发生率。尽管他汀类药物因诸多获益证据被美国和欧洲心脏病学会指南推荐应用，但其存在肌肉和肝损伤、诱发糖尿病、神经损伤等一系列的不良反应，可导致患者获益降低。本文将对他汀类药物的不良反应及其有效应对作一综述。

1 他汀与肌病

肌痛和(或)肌无力是最常见的他汀类药物的副作用，可伴有肌酸激酶(creatine kinase，CK)升高10倍以上，称之为肌病。横纹肌溶解是他汀相关肌病中最严重的一类。当CK上升远超过正常上限的10倍以上时，可伴随血清肌酐明显增高，以及肌红蛋白尿、肾损伤和血清电解质异常，进而导致尿毒症甚至死亡[4]。所有主要的他汀类药物试验(包括大型荟萃分析)均表明[5]，由他汀类药物导致的严重肌病极少见，其治疗的受益远超这一风险。1980～2016年间，纳入Cochrane评价报告中的9项试验总计37 939 例患者中，有3551例出现肌痛症状(9.4%)[6]。然而，在另一项荟萃分析报道的6项试验总计19 410例受试者中，仅有3例(0.02%)出现横纹肌溶解[1]。LIVES观察性研究报道[7]， 20 000例接受匹伐他汀治疗的患者中，1例发生横纹肌溶解症，1例发生肌无力。他汀相关肌病的发生率与他汀用量之间呈正相关，确切地说是与他汀的血药浓度有关[3]。研究表明，在肝脏中参与编码转运体OATP1B1的基因SLCO1B1的多态性表达决定了转运能力的高低，这也从基因角度解释了血药浓度个体以及种族差异的由来[8]。SLCO1B1基因的多态性表达与普伐他汀和辛伐他汀诱导的肌病具有强相关性[8]。……