维生素D与肺结核病患者预后的关系

温友利 黎联

（1四川省自贡市第一人民医院呼吸科 四川 自贡 643000）

（2重庆市江津区中心医院呼吸科 重庆 402260）

结核病是一种慢性传染病，流行病学调查显示，我国结核病疫情虽有所下降，但是结核病特别是耐药结核病负担仍很严重，结核病发病人数仍然较多，尤其是耐多药结核病（Multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB）的增多和人免疫缺陷病毒引起的双重感染及结核导致肺和相关器官损害使结核病的治疗面临新的挑战，而最近的研究发现通过提高结核病患者的免疫功能，可以增强机体对抗MTB的能力，为结核病的防治提供新的手段。VD的经典生物作用是调节钙磷代谢，但近年来更多关注其非经典生物作用，它还有着广泛的非骨骼效应，与心血管疾病、免疫疾病、糖尿病、肿瘤等疾病密切相关，为肺结核的辅助治疗提供新的思路。

1.VD影响肺结核预后的机制

VD对肺结核预后影响的可能机制如下：

1.1 VD对体重的影响在肺结核预后中作用

VD促进钙磷吸收，维持BMI指数，与低体重组人群相比，体重指数正常、超重、肥胖3组有更高的25(OH)D水平(P=0.002)，但体重指数正常、超重、肥胖3组人群间血清25(OH)D水平无明显差异[1]，故VD在维持人体体重中起到重要作用，而BMI＜20，发生肺结核的危险度明显增高[2]。

1.2 VD辅助治疗结核主要是通过调节肺结核患者免疫功能起作用：

（1）VD通过调节巨噬细胞的功能发挥作用：机体的抗结核免疫反应一方面是MTB激活巨噬细胞的TLR1/2，上调VDR表达，使1，25-(OH)2D3活化增多，使抗菌肽LL-37分泌增多，抑制MTB生长[3]，说明VD在其中参与作用。

（2）另一方面主要通过T淋巴细胞介导巨噬细胞的细胞免疫功能：MTB存在于巨噬细胞，同时巨噬细胞也是MTB抗原的递呈细胞和抗菌效应细胞，被宿主肺泡巨噬细胞（alveolar macrophage，AM）吞噬的结核菌经溶酶体酶等加工处理后产生抗原肽片段，再与机体自身的主要组织相容性复合体II类因子结合形成复合物，抵达AM细胞表面，递呈给CD4+T细胞的抗原识别受体，使之致敏、增殖；当MTB抗原再次入侵，使CD4+T细胞致敏，通过Th-1和Th-2产生各种细胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、γ干扰素等，从而导致单核巨噬细胞向患处趋化、聚集，发挥其抗微生物活性[4]。1，25-(OH)2D3可抑制细胞免疫相关的Th-l细胞，加强体液免疫相关的Th-2细胞[5]，路文盛等通过动物试验表明1，25-(OH)2D3可以降低CD4+Th-1细胞，使CD4+T细胞由Th-1向Th-2转化[6]；过高的1，25-(OH)2D3能抑制Th-1的免疫应答，增强Th-2的病理反应，过低的1，25-(OH)2D3可使肺结核感染风险增加。故为了更好的保持机体抗结核的免疫能力需要将VD维持在一定水平内，保持Th-1与Th-2处于平衡状态，从而使机体在免疫损伤最小情况下清除结核杆菌[7]。

（3）VD与结核药物相互影响：抗结核药可引起血清VD水平下降，异烟肼通过抑制VD分子结构中的羟基，引起25-(OH)D3和1，25(OH)2D3的减少，利福平通过酶的诱导促进25-(OH)D3转化成无活力的代谢物[8]。

2.补充VD制剂对肺结核预后的影响

正是VD在结核发病及治疗过程中有如此重要作用，国内外对其机制及预后的试验研究都较多，但结果不一致，主要有几种观点：

2.1 VD的补充对肺结核预后有益

周颖等将入选的肺结核患者随机分为对照组和治疗组，治疗组在抗痨治疗基础上加用VD制剂，发现补充VD制剂后治疗组CD4+T细胞水平明显升高[9]。Nursyam等对67名印尼肺结核患者进行的随机对照试验显示补充维生素D(250μg每日1次)可以提高抗结核治疗6周后的痰菌转阴率[10]。同时Salahuddin等对259名肺结核患者在接受标准抗结核治疗同时，随机肌注大剂量VD315mg或生理盐水(每月2次)，12周后发现肌注VD组患者影像学吸收较生理盐水组更加明显[11]，因此认为肺结核患者抗结核治疗的同时补充VD辅助治疗可缩短痰涂片转阴时间，加快影像学吸收，对肺结核治疗有益。

2.2 VD与肺结核预后无明显相关性

Wejse C将365名几内亚肺结核患者随机分为两组，实验组患者在入组时及开始标准抗结核治疗第5、8个月分别给予2.5mg 25-(OH)D3制剂，对照组给予安慰剂，试验结束后两组总的治愈率无差异。

2.3 VD在肺结核部分基因型中有益

维生素D受体（VDR）分不同的表型，对补充VD反应结果不一致，Martineau等将146名痰菌阳性并接受常规抗结核治疗的肺结核患者分别在治疗前、治疗后第2、4、6周随机给予2.5mg维生素D制剂或安慰剂，结果发现给予维生素D制剂的患者血清25-(OH)D水平增加，但补充了维生素D制剂后仅加快了含有tt基因型VDR受体亚组患者菌阳到菌阴的转换时间。

在理论上VD在肺结核易感及预后中发挥作用，但现阶段的实验结果不统一，出现此种不一致的可能原因有：（1）Nursyam等未评估参与者的基础VD水平及随访期间的变化情况，导致不能完整反应出每个个体在进入实验组后由于其他因素干扰后导致VD水平的变化。

（2）由于目前并没有一个大型的临床数据研究能明确补充VD 的最佳剂量及最佳给药间隔，导致每个研究组内及不同研究组之间实际VD水平不一，部分可能补充不足，部分可能补充过量。

VD在肺结核发病及预后过程中均起着重要作用，参与结核患者细胞免疫，这从一些试验研究中证实，但临床研究结果不完全一致。这是因为在VD与肺结核预后的研究过程中，干扰因素较多，且维生素D水平在人体是动态变化过程。既往研究对VD水平没有动态监测，或者监测窗太长，不能真实反映VD水平，从而对研究结果产生影响；同时VD在肺结核预后中的免疫功能没有一个明确的、公认的标志物能够准确的反映，故可为后续研究提供新的思路；明确VD与肺结核预后有无关系，存在何种关系，从而决定是否抗结核治疗过程中需要加入VD辅助治疗。