托格列净治疗2型糖尿病安全性的meta分析

熊畅 韩毅

（1山西医科大学麻醉学系 山西 太原 030001）

（2山西医科大学第二医院麻醉科 山西 太原 030001）

2016年WHO全球糖尿病报告显示：全世界有超过4亿人患有糖尿病，占全球总人口的8.5%[1]。2型糖尿病对人类健康，社会经济带来了严重影响，部分病人在饮食运动及传统降糖药配合治疗下仍然出现血糖控制不佳。因此,独立于胰岛素的抗糖尿病药物选择性钠-葡萄糖共转运体2（SGLT2）抑制剂是治疗2型糖尿病的研究热点[2]。SGLT2抑制剂新药托格列净(Tofogliflozin)于2014年3月24日在日本获批准上市，用于治疗成人2型糖尿病。批准剂量为每日每次20mg，可以单独或与其他降糖药一起服用[3]。但其用药安全性的研究少有报道，因此本研究采用meta分析的方法系统评价托格列净治疗2型糖尿病的安全性。

1.文献收集及数据提取

1.1 纳入与排除标准

（1）文献纳入标准：①国内外公开发表的随机对照临床试验(RCT)；②纳入经临床诊断为2型糖尿病患者，年龄≥18岁，性别和种族不限；③试验组为托格列净单用或联合其他降糖药，对照组为安慰剂单用或联合其他降糖药。治疗周期大于8周。

（2）排除标准：①非RCT研究；②文献综述及系统评价；③药理学等基础研究；④文献仅有摘要或数据不完整；⑤回顾性研究；⑥患者有心肺肾功能不全、有急性糖尿病并发症及酮症酸中毒病史；1型糖尿病患者。

（3）结局指标:不良事件发生率；严重不良事件发生率；低血糖发生率；泌尿系统感染发生率及生殖系统感染发生率等。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、CBM、CNKI、万方数据库、维普数据库，检索时限为各数据库建库起至2018年2月，以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“tofogliflozin”“Randomi zed controlled trial”为英文检索词，以“托格列净”“选择性钠-葡萄糖共转运体”“钠-葡萄糖协同转运蛋白”为中文检索词，并追溯纳入研究的参考文献，同时手工检索相关学术会议资料。检索策略选用主题词结合自由词的方式。

（1）资料提取与质量评价 用软件对文献去重后，由2名研究员阅读文献题目、摘要及全文，根据纳入排除与标准，提取文献并进行质量评价。根据Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准进行评价，内容包括:①随机分配方法；②分配方案隐藏；③盲法的实施；④结局指标的完整性；⑤有无失访或退出；

1.3 统计学方法

选用Cochrane协作网提供的RevMan5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）表示。异质性采用I2及q检验。若P＞0.1，I2≤50%，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1，I2＞50%，表明研究间具有异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。同时，应分析其异质来源，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，必要时采用敏感度分析检查结果稳定性，Meta分析的检验水准为P≤0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 纳入研究基本信息

初次共检出660篇文献，查看文献摘要及全文阅读后，按照纳入与排除标准筛选文献，最终纳入4篇RCT，共计1050例患者[4-7]。纳入研究例数最多为394例[5]，最少为210例[7]；研究周期（疗程）为12周到52周不等。纳入研究患者的基线水平基本一致，研究资料齐全，都给出了用药安全性的具体数据。

2.2 方法学质量评价结果

纳入4项研究中三项选用计算机序列随机分组、分配隐藏法、及双盲[4,6-7]，余项未提及分配隐藏[5]，纳入研究偏倚风险。

2.3 Meta分析结果

（1）不良事件发生率 4项研究[4-7]均报道了不良事件发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.54，I2=0），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者不良事件发生率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.28，95%CI(1.11，1.47)，P=0.0007]。按照托格列净不同剂量进一步行亚组分析，结果发现托格列净10mg•d-1和40mg•d-1的不良事件发生率与对照组比较，差异无统计学意义[10mg•d-1：RR=1.18，95%CI(0.89，1.56)，P=0.25]，40mg•d-1：RR=1.21，95%CI(0.92，1.59)，P=0.18]，而20mg•d-1的不良事件发生率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.36,95%CI(1.11,1.67),P=0.003]。

（2）低血糖发生率 4项研究[4-7]均报道了低血糖发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组患者低血糖发生率与对照组比较，差异有统计学意义[RR=1.38，95%CI（1.02,1.88），P=0.04]。按照托格列净不同剂量进一步行亚组分析，结果发现10mg•d-1和40mg•d-1托格列净的低血糖发生率与对照组比较差异均无统计学意义[10mg•d-1：RR=1.38，95%CI（0.28，6.90），P=0.69；40mg•d-1：RR=1.37，95%CI（0.28，6.82），P=0.70]，20mg•d-1托格列净试验组患者低血糖发生率与对照组相比，差异有统计学意义[RR=1.39,95%CI(1.01,1.91),P=0.05]。

（3）泌尿生殖系感染发生率 4项研究[4-7]均报道了尿路感染发生率，各研究间无统计学异质性（P=0.65，I2=0%），采用固定效应模型进行分析。Meta结果分析显示，两组患者泌尿系感染发生率比较差异无统计学意义[RR=1.13，95%CI（0.48，2.64），P=0.78]。按照托格列净不同剂量进一步行亚组分析，结果发现不同剂量托格列净的泌尿系感染发生率与对照组比较差异均无统计学意义[10mg•d-1：RR=2.00,95%CI(0.19,21.53),P=0.57；20mg•d-1：RR=0.75，95% CI（0.25，2.24），P=0.61；40mg•d-1：RR=2.28，95%CI（0.34，15.21），P=0.39]。

3.讨论

本研究共纳入了4篇多中心、 随机、双盲随机对照试验[4-7]，一般资料齐全，文献质量较高。共1050例患者接受了托格列净对比安慰剂联用二甲双胍或胰岛素治疗，本研究旨在评价托格列净的安全性，对纳入的4个研究分析结果显示，托格列净组在发生不良事件、低血糖方面与对照组相比，差异有统计学意义；在严重不良事件、泌尿生殖系统感染方面与对照组比较，差异无统计学意义。提示临床选用托格列净治疗2型糖尿病要密切关注可能与治疗相关的不良事件及低血糖事件的发生。

综上所述：托格列净治疗2型糖尿病，临床使用时应注意防止与治疗相关的不良事件和低血糖发生。若要更全面更合理评价该药的临床治疗安全性，仍需更多大样本、质量高、随访时间长的临床随机对照试验。