非典型抗精神病药所致代谢障碍对心血管疾病影响的现状

田琛妍 陈方斌（通讯作者）

（中国人民解放军第102医院精神科 常州 江苏 213003）

精神分裂症是一种反复发作的重症精神障碍，大多病程迁延，致残率高。目前的主要治疗方法包括：抗精神病药物治疗、电休克治疗、心理治疗以及康复训练等等，使用抗精神病药治疗是临床上最为主要措施。目前推荐非典型抗精神病药（AAPS）为一线用药。相较于典型抗精神病药而言，AAPS对椎体外系的副反应较小，但由其引起的体重增加，糖脂代谢异常、代谢综合征以及由此引发的心血管疾病等不良反应已经引起了众多学者的关注。据调查，约有2/3的精神分裂症患者最终是死于心脑血管疾病。本文就此作一论述。

1.非典型抗精神病药所致体重增加对心血管的影响

早在1950年代后期，由抗精神病药导致的体重增加就有相关的报道，但当时大家对其所致的锥体外系副反应更为关注，体质量增加和代谢障碍等问题并没有引起大家的重视。随着AAPS的广泛使用，大家把越来越的目光聚集到体质量增加和代谢紊乱等方面的问题。国外一项针对青少年的研究显示，在使用AAPS一个月后，约16%的人存在超重风险，约53%的人符合超重标准。

肥胖是诱发心血管疾病的独立危险因子，1998年美国心脏学会就建议要控制肥胖[1]。由肥胖而招致的心血管方面的损害分为：肥胖性心脏病、肥胖性血管病以及与肥胖相关的代谢性心血管病。肥胖除了能增加患冠心病的风险以外，还对左心室肥厚有着显著的影响。左心室肥厚发生在心功能不全的代偿阶段，而当发展到心功能不全的失代偿期时就出现心脏功能的衰竭。一项对5881人进行为期14年的随访研究发现：每当BMI增加1（kg/m2），则发生心衰的危险性增长了5%～7%，且发生心衰的危险性与肥胖的程度成正比[2]。由肥胖导致的另一个严重的后果是心源性猝死。肥胖者往往会出现QT间期的延长和QT间期分布离散，这是引起室性心率失常乃至心源性猝死的电生理基础。另外肥胖可对血管造成损伤，高血压就是平时最最常见的一种。有研究表明：随着BMI的增加，引发高血压的风险也逐渐增加。

抗精神病药导致肥胖的原因较多：由药物引起了催乳素升高，进而引起了胰岛素敏感性的改变；性腺及肾上腺分泌类固醇激素发生了失衡；包括引起患者食欲的增加也是目前大部分抗精神病药引起患者体重增加的常见途径。非典型抗精神病药物所致体质量增加的相关组胺受体主要是H1受体，服用H1受体阻滞剂可致贪食。非典型抗精神病药通过阻断了Hl受体可引起过渡镇静，进而使得患者睡眠增多、运动量减少以及食欲增加，最终导致了体重的增加[3]。有研究发现，在目前临床上所用的AAPS里，对体重影响最大的是氯氮平和奥氮平，其次是利培酮、喹硫平和阿立哌唑，而对引起体重增加的影响最小的则是齐拉西酮[4-5]。

2.非典型抗精神病药所致糖尿病对心血管的影响

有研究发现，精神病患者发生糖尿病的几率高出普通人群2～3倍。一方面抗精神病药对患者的血糖会造成影响，而另一方面精神分裂症本身就可引发糖代谢异常，因此会更明显地表现出对糖尿病的影响。抗精神病药，尤其AAPS与糖尿病的患病风险增加有明显相关性，与典型抗精神病药相比，AAPS可以使得糖尿病的患病风险增加约30%。临床研究认为，氯氮平、奥氮平使血糖升高的影响最高，并有可能在前几个月就出现发病。其次为喹硫平和利培酮，喹硫平在高剂量时危险性增加，利培酮则在20～34岁左右风险最高。阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利则对血糖的影响最低[6]。以往的研究认为，血糖水平的升高可能与H1受体以及5-HT2c受体的被阻断有关。但是近来还有研究表明：血糖升高还可能与胆碱能受体阻断被阻断有密切的联系。而M3受体的亲和力则是其中预测将来是否会发生2型糖尿病的一个很重要的指标[7]。

糖尿病是引发心血管病的另一个独立危险因素。2型糖尿病占到所有糖尿病患者的95%。一项荟萃研究表明：在2型糖尿病患者中，约有70%是最终死于心血管病[8]。还有研究表明：相较于非糖尿病患者，糖尿病患者未来发生急性心肌梗死的风险将增加3～5倍，而5年的病死率则增加了2倍[9]。2型糖尿病患者发生心血管疾病的危险因素可能与下列因素有密切关联：诸如胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、腹型肥胖以及血液的高凝状态等等。

3.非典型抗精神病药所致高血脂对心血管的影响

AAPS会引起血脂异常的副反应已得到许多研究的证实。但其生物学机制目前尚不十分明确，可能与脂肪细胞的内分泌功能有关。2006年的一项研究显示：在至少服用非典型抗精神病药9周后，大约由76.6%患者体重指数有了增加，而约有84.7%的患者出现高脂血症，包括血胆固醇和甘油三酯均有增高，其中氯氮平对体重指数和高密度脂蛋白的影响最大[10]。Newcomer等[11]研究表明：AAPS中，氯氮平、奥氮平对血脂的影响最大；喹硫平、利培酮次之；齐拉西酮、阿立哌唑则最小。

高血脂也是导致脑卒中和冠心病等疾病的独立危险和因子[12]。研究表明：所有心血管疾病患者都有不同程度的血脂异常。LDL水平每增加1%，患者未来6年内发生心血管病的几率增加0.2%[13]。而HDL水平每降低3%，则患冠心病的危险就会增加4%。

4.非典型抗精神病药所致代谢综合征（MS）对心血管的影响

AAPS可导致代谢综合征的发生。国内一项研究表明：精神分裂症患者伴发代谢综合征的患病率为35.5%，而普通人群的患病率是17.14%[14]，有显著差异。美国一项大样本的研究显示，所有参加实验的精神分裂症患者中约有40.9%的人最终被诊断代谢综合征，其中男性受试者的患病率分别为36.0%，女性为51.6%[15]。而普通人群的男性患病率只有19.7%、女性为25.1%。这些结果为精神分裂症患者未来发生代谢紊乱以及心血管病的可能提供了可靠的依据。

AAPS引起代谢综合征的原因较为复杂，可能与遗传、神经中枢异常、胰岛素抵抗、内分泌紊乱等多种原因有关。喻东山等[16]认为，AAPS主要阻断了5-羟色胺2A和5-HT2c受体，进而引起了贪食和体质量增加，而通过阻断胰岛β细胞上的5-HT2A受体，可以导致血糖水平的升高。

分析精神分裂症患者代谢综合征高发的原因：一方面可能是患者本身有糖耐量受损、糖尿病的易感性；一方面可能也与精神分裂症患者平时不良的生活方式有关，包括吸烟、嗜酒、活动减少、摄入的盐过量、平时不规律的进食以及营养状况较差等等[17]。而另一方面也与使用抗精神药治疗有关，认为服药引起的体质量增加是导致代谢综合征的核心因素[18]。

伴有代谢综合征的患者未来罹患冠心病和脑血管意外的风险比不伴代谢综合征的患者高3倍[19]。我国吴桂贤等人的一项研究也得出了类似的结果[20]。国外一项研究表明，对12089例成年人在随访了11年后，代谢综合征患者比非代谢综合征患者患冠心病的风险高了1.5～2.0倍[21]，而且无论男女都一样。

5.干预手段

控制AAPS所致的代谢障碍，可以通过一些方法来控制患者的体重，降低患者的血糖以及血脂。非药物性干预措施：控制患者的饮食，有计划的增加患者的躯体活动。另外可以通过一些药物来达到上述目的。虽然2006年Faulkner曾作文献总结：目前尚没有足够的研究证据支持常规使用药物能有效干预精神病患者的体重增加。但相对可能有效的药物如：托吡酯、瑞波西汀、西布曲酮、金刚烷胺以及二甲双胍。目前有关二甲双胍的研究较多。

Carrizo等[22]的一项研究显示，研究组的患者在给予二甲双胍干预14周后体质量降低了,而给予安慰剂的对照组的体质量则增加了。而且研究组的高密度脂蛋白水平升高了血清瘦素水平发生了降低，与安慰组相比有明显差异。一项国内的研究显示[23]：早期就对首发精神分裂症合并血糖异常的患者使用二甲双胍，可以降低其今后并发糖尿病的可能。上述一系列的研究均表明：长期服用AAPS的患者在给予二甲双胍后，可以减少与药物有关的体质量增加、糖脂代谢异常等情况的发生。

目前来说，AAPS在治疗精神分裂症方面展现出了很多的优势，但也伴随着不少不良反应，好在这些不良反应已经引起了大家的重视。早期发现情况，及时给予有效的干预，对于患者服药的依从性以及疾病的预后均能起到非常重要的作用。