ROS1阳性肺鳞癌1例并文献复习

梁茂丽 周亮 朱蕾 张建勇（通讯作者）

（遵义医学院附属医院呼吸二科 贵州 遵义 563003）

肺鳞癌是非小细胞肺癌的一种常见类型，发生率占其25%到30%[1]；近年来，国内外针对非小细胞肺癌驱动基因的分子靶向治疗取得了显著的临床进展，但这主要集中在对肺腺癌的治疗，EGFR-TKI或ALK-TKI已成为EGFR突变阳性或ALK阳性患者的标准一线治疗方案。而针对肺鳞癌的分子靶向治疗研究明显滞后，尚无有效的分子靶向药物应用于临床。目前ROS1阳性肺鳞癌国内外报道较少，现将我院收治的1例ROS阳性SCCL患者的临床资料报道如下，并检索国内外相关文献报道，对SCCL患者进行ROS1检测的必要性及靶向药物克唑替尼治疗ROS1阳性的肺鳞癌的可能进行分析，为肺鳞癌的靶向治疗探索提供一种新的思路。

1.临床病例：

患者女性，72岁，否认吸烟史，主因“反复咳嗽、咳痰、气促2余年，再发加重2月”于2017-12-22入院；胸部CT平扫+增强提示：左肺下叶前内基底段占位并阻塞性肺炎，占位内有不均匀强化；上腹部CT平扫+增强：未见异常；MRI颅脑平扫+增强：未见异常；全腹彩超、全身骨ECT未见异常；纤维支气管镜：左主支气管管腔轻度狭窄，左上叶管腔明显狭窄，左下叶开口重度狭窄，镜端未能进入难以窥见上下叶远端支气管结构；纤维支气管镜下诊断：左侧支气管肺癌，考虑非小细胞肺癌；支气管镜肺泡灌洗液涂片（左下叶黏膜）见恶性肿瘤细胞，考虑非小细胞肺癌；肺泡灌洗液液基细胞学：可见DNA倍体异常细胞（≥3个）；支气管组织活检病理：（左）肺非小细胞癌，免疫组化：肺鳞癌，CK5/6（++），CK7（+），Napsin-A（-），P40（+），P63（+），TTF1（-）；病理标本分子病理检测（ARMS-荧光PCR）：EGFR/ALK/ROS1测定：Exon-32、34融合，余均为野生型（Exon-32、34融合为ROS1基因融合的一种）；临床分期为：T3N0M1；胸外科专科会诊建议：行左全肺切除或隆突切除术，家属拒绝；本拟进一步行放化疗，家属拒绝，遂予抗感染、止咳化痰等治疗，后症状好转出院。该患者出院后未在复诊。

2.讨论

肺鳞癌作为非小细胞肺癌的主要病理类型之一，其发病率仅次于肺腺癌，约占NSCLC的25%～30%[1]，针对肺鳞癌，分子靶向治疗的研究明显滞后；探究肺鳞癌的分子靶向基因，进而对其进一步的分子靶向治疗提供可能对于肺鳞癌来说十分有意义。基于报道我科收治的ROS1阳性肺鳞癌患者1例，同时结合目前国内外相关报道针对ROS1在肺鳞癌中的意义进行探究，为肺鳞癌的靶向治疗探索提供一种新的思路。

ROS1基因是一种原癌基因，其融合、过表达和突变可以激活下游多条致癌信号通路，包括PI3K/AKT/mTOR、STAT3等[2]；研究表明该基因与多种恶性肿瘤的发生发展相关，包括：卵巢癌、胆管细胞癌、胃癌等[3]。此外，该基因与非小细胞肺癌的发生发展亦相关[4]；ROS1因与ALK氨基酸序列具有高相似性，二者激酶催化区的ATP结合位点也具有高同源性高达，研究表明ALK-TKI克唑替尼对于ROS1阳性肺腺癌患者具有显著的抗肿瘤疗效，目前克唑替尼治疗ROS1阳性肺腺癌已得到FDA批准。

既往研究显示ROS1阳性非小细胞肺癌主要为中年、非吸烟或轻度吸烟、肺腺癌患者[5]；在肺鳞癌中的发生极为罕见，本文报道病例为ROS1阳性肺鳞癌，检索国内外文献，国内尚未见报道，国外报道的病例仅2例；在Shaw等关于克唑替尼在ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者1期扩展临床研究中，纳入的53例ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者，其中仅包括1例肺鳞癌患者，这也是目前第一例用克唑替尼治疗肺鳞癌，这项研究中，对这一例肺鳞癌患者虽没有列出具体情况，但仍指出该列患者对克唑替尼有治疗反应，但反应时间较短[6]。Cécilia Gibelin等报道了利用克唑替尼治疗ROS1阳性肺鳞癌的第二例病例，这是一位43岁否认吸烟史的晚期肺鳞癌女患，起始采用顺铂/吉西他滨化疗，3个周期后因无法耐受，改为卡铂和紫杉醇化疗，起始肿瘤稳定，但约第4个周期时肿瘤原发灶开始进展，后对该患者使用crizotinib（250mg/bid）治疗，在两周内，患者出现咳嗽、胸痛等症状明显好转，随着治疗的进行，胸部CT提示局部病灶对克唑替尼也起到了较好的反应；而后随访直至该病例的发表（约10个月）患者肿瘤未在进展[7]。结合本文报道的病例及国外报道的2例病例，这3例患者均无吸烟史，这也符合既往对于ROS1阳性NSCLC的临床特征，这提示着对于非吸烟肺鳞癌患者ROS1检测意义重大。从国外报道的2例病例来看，克唑替尼对于这两例ROS1阳性肺鳞癌的治疗中都得到了明确的疗效，这提示着ROS1可能为肺鳞癌的分子靶向靶点，但目前病例数较少，ROS1是否同样为肺鳞癌其中一类分子亚型，它是否可能成为肺鳞癌的分子靶向治疗靶点，这都有待于进一步的研究。