烟雾病的治疗进展

徐佳丽， 李思颉综述， 吉训明审校

烟雾病(moyamoya Disease)是慢性闭塞性脑血管病又名自发性基底动脉环闭塞症，主要特点是双侧颈内动脉终末端和(或)大脑前、中动脉起始段不明原因进行性狭窄甚至闭塞，并形成颅底异常血管网，此时行脑血管造影似“烟雾”，故又名烟雾病[1]。由于人们对烟雾病的认识进一步加深，加上影像学技术越来越来发达，确诊率逐年增长。由于病因不明，内科治疗尚无有效药物，目前临床上烟雾病的治疗方式仍然以外科手术为主。

1 Moyamoya病的发病机制

烟雾病的病因仍然不明确，其发病过程十分复杂，可能主要由遗传和环境因素共同决定。在基因层面上，越来越多的研究表明遗传因素在烟雾病的发生发展过程中起到重要的作用。流行病学也显示出明显的家族聚集倾向及种族差异性(高发于亚裔、非裔，特别是东亚地区的中国，日本和韩国，而白种人发病率较低[2])。同卵双胞胎共患病的概率可以高达80%[3]。家族发病率大约占总发病率的10%～15%[4，5]。2011年Liu等研究证实环指蛋白213(RNF213)是烟雾病的遗传易感基因[6]。该基因的发现对明确烟雾病的发病机制有指导性的意义。除了RNF213外，还有很多染色体位点被发现，但需要被进一步研究证实。

在分子层面上，血管源性细胞因子已被证实在烟雾病的发病机制起到重要作用，如血管内皮生成因子(VEGF)，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，转化生长因子β1(TGF-β1)，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等[7]，通过各自的机制促进大血管闭塞以及侧支血管的生成。烟雾病的两个主要病理学特点是血管进行性狭窄甚至闭塞和颅底异常血管网(烟雾血管)的建立。病变的血管内膜平滑肌增生，血管中层萎缩，并伴随不规则的弹力纤维细胞增生。颅底增生的血管网动脉通常异常扩张，增生的代偿血管显示出与血流增加相关的迹象，包括断裂的弹力膜，变薄的血管中层，以及微小动脉瘤的形成。由基础疾病以及已知病因如：动脉粥样硬化、自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、结节性多动脉炎、干燥综合征)、脑膜炎、神经纤维瘤病、脑肿瘤、唐氏综合征、颅脑损伤、放射损伤、甲状腺功能亢进症等引起的烟雾病样血管影像改变称为烟雾综合征[8]。

2 烟雾病的临床表现和诊断

烟雾病的临床表现包括短暂脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、脑梗死、脑出血、癫痫发作、头痛以及认知障碍[3]。最常见的是脑缺血症状，如短暂脑缺血发作、脑梗死，主要表现为运动神经功能障碍、感觉异常、癫痫发作等。情绪激动、哭闹、会诱导TIA发作。烟雾病脑梗死部位多位于皮质及皮质下区，常发生于额叶、颞叶、枕顶叶及边缘叶。脑出血多见于成人烟雾病患者，脑出血部位为脑室、丘脑、纹状体等，少数可累及脑叶及蛛网膜下腔。

烟雾病的诊断“金标准”为数字减影血管造影(DSA)，诊断标准为[9]：①颈内动脉末端及大脑中动脉和大脑前动脉起始段狭窄或闭塞；②脑底邻近狭窄或闭塞血管的异常血管网形成；③双侧受累；④无其他明确原因。满足上述3个条件并排除系统性疾病后诊断即可成立。儿童的单侧病变也诊断为烟雾病。DSA是有创性检查，技术要求高，当其无法施行，而MRI和(或)MRA显示以下表现时可诊断：(1)MRA提示颈内动脉终末段和(或)大脑前动脉、大脑中动脉起始段狭窄或闭塞；(2)MRA提示基底节区异常血管网(MRI显示同侧基底节区2个以上明显的血管流空影，也可认为有异常血管网)；(3)上述表现为双侧。

根据DSA的结果，烟雾病可根据Suzuki等提出的分级方法分为六级：Ⅰ级为颈内动脉终末段狭窄；Ⅱ级开始出现烟雾样血管；Ⅲ级颈内动脉进行性狭窄伴有明显增多的烟雾血管；Ⅳ级开始出现颈外动脉向颅内代偿；Ⅴ级 颈外动脉向颅内形成大量代偿伴有烟雾血管减少；Ⅵ级 颈内动脉完全闭塞，烟雾血管消失[1]。

3 烟雾病的治疗

目前烟雾病的治疗主要分为外科手术治疗和内科药物治疗。

3.1 外科手术治疗 外科手术主要为脑血管重建术，分为直接血管重建术、间接血管重建术、联合血管重建术。目前尚无公认的手术治疗适应证，日本厚生省1997版指南中提出，手术指征应包含两方面：(1)存在脑缺血导致的症状；(2)局部脑血流量减少，脑血管反应性下降和脑血管储备能力降低。在2012版的新指南指出，当单光子发射计算机断层成像技术(single photon emission computed tomography，SPECT)检查提示大脑缺血时，应考虑脑血管重建术。指南提出对于单侧烟雾病儿童患者，只要无症状侧脑缺血不严重，可以待其缺血症状改善后行血管重建术，但目前有一些学者提出长时间慢性缺血会影响儿童的认知发育，尤其是智力，故认为需尽早进行手术干预；对于出血型烟雾病患者，即使脑血管储备能力未下降也应及时行脑血管重建术，以预防再次出血的发生。但尚缺乏大样本多中心的随机对照研究证实[2]。目前烟雾病患者的认知功能损害也越来越受重视，部分学者认为存在认知功能损害的烟雾病患者应及时进行血管重建术治疗[10，11]。Peicong等研究[12]发现Suzuki晚期(Ⅳ～Ⅵ期)的烟雾病患者手术后卒中复发率相对于保守治疗患者并没有明显降低，提示了Suzuki晚期烟雾病患者进行血管重建术不一定受益。

3.1.1 缺血型烟雾病手术治疗 日本厚生省颅底动脉环自发性闭塞(烟雾病)病理与治疗研究委员会2012版的诊断与治疗指南明确指出，对表现为缺血症状的烟雾病患者行外科血管重建术是有效的[9]。直接血管重建术，主要应用颈外动脉的分支(最常用颞浅动脉)作为供体血管吻合到皮质动脉(通常是大脑中动脉的分支)，如颞浅动脉和大脑中动脉吻合，或枕动脉与大脑中、后动脉吻合等[13]。主要目的是通过颅外动脉系统与脑皮质血管吻合的方式建立有效的侧支循环，改善烟雾病患者的脑血液供应，从而改善脑缺血症状，降低脑梗死的风险。该术式适用于成人，起效较快，能较快地改善局部血流灌注。该术式术后并发症发生率相对较高：如过度灌注综合征、术后卒中事件等。

间接血管重建术是使用血管化的组织(如肌肉、硬脑膜或颞浅动脉)放置在大脑表面促进形成新的血管网，如脑-硬脑膜-动脉血管贴敷/融通术(encephalo-duroarterio-synangiosis，EDAS)、颞肌敷贴、脑-硬膜贴敷术、多点颅骨钻孔术、脑-硬脑膜-动脉-肌-血管贴敷/融通术。该种方法能促进生成新生血管，且侧支血管的形成，手术风险及术后并发症相对较低。但其缺点是侧支循环形成缓慢。主要适用于儿童烟雾病患者及不适宜做直接血管重建术的患者。目前使用最广泛的间接手术是EDAS。

间接血管重建术旨在促进新的血管网形成，侧支化过程延缓，但血管重建范围不可预测；直接血管重建术可选择性地立即灌注缺血区域，但可能导致高灌注综合征的并发症。于是许多外科医生将颞浅动脉-大脑中动脉直接吻合术与间接血管重建术结合起来，意在扩大血管重建范围的同时减少并发症。使用SPECT对手术患者脑血流灌注进行半定量评估，发现血管重建术明显改善了烟雾病患者的脑血流灌注[14]。且大量研究显示血管重建术可以降低烟雾病患者卒中复发率和短暂脑缺血发作的频率[15，16]。

也有文献报道血管重建术能提高烟雾病患者日常生活能力以及改善高级皮质功能[17]。由于长期慢性低灌注，烟雾病患者存在明显的认知功能受损。目前烟雾病患者的认知功能受损也日益受到关注，儿童患者智力及认知功能有显著下降，成人烟雾病患者也被证实约有30%存在认知功能损害，其中执行能力受损最显著[10，11]。

儿童智力受损表现较明显，且认知功能急剧下降，有学者认为儿童烟雾病患者应及早进行有效的血管重建术，改善脑血流灌注从而保护患者的认知功能。很多研究证实血管重建术能改善儿童烟雾病患者认知功能[18，19]。

血管重建术对成人烟雾病认知功能的改善还具有争议。Baek等对5例行直接血管重建术的烟雾病患者的术前术后认知功能进行评价，发现认知功能(特别是记忆力)有显著改善[20]；2017年Zeifert等对84例成人烟雾病患者行术前及术后6 m的认知功能评估，结果显示在短期内(半年)认知功能并没有明显改善[21]。

所以血管重建术能有效降低缺血性卒中的复发率以及短暂脑缺血的发作频率，但是否能改善慢性低灌注引起的认知功能受损尚不明确。

3.1.2 出血型烟雾病手术治疗 成人烟雾病患者更容易出现出血性卒中，包括脑室内出血、脑内出血和蛛网膜下腔出血[2]。大部分研究学者认为出血性卒中与烟雾病患者Willis环的小动脉瘤、烟雾血管因管壁脆弱且过度扩张形成的微小动脉瘤相关。出血型烟雾病患者出血再发率为7.09%/y[22]，危害极大。理论上血管重建术可减少颅内自发性侧支血管过度扩张所致微动脉瘤形成，以及其破裂引起的颅内出血。但目前血管重建术对于出血型烟雾病患者的疗效存在争议。

1996年Houkin等提出血管重建术并不是总能降低出血型烟雾病的再出血风险，但是可能明显通过改善脑血流灌注而使烟雾状血管减少，从而减小再出血风险[23]。1997年Ikezaki及2005年Zheng等研究显示手术治疗相比于保守治疗并不能明显降低再出血风险[24，25]。

而2000年Kawaguchi等研究指出手术治疗能够降低再出血风险和缺血性脑卒中复发率[26]。2017年Wang等对出血型烟雾病患者的治疗及预后进行了meta分析，指出血管重建术相比于保守治疗能够明显降低出血型烟雾病的缺血性脑卒中复发率，推荐出血型烟雾病患者首选手术治疗[27]。

有学者提出合并较小颅内动脉瘤的烟雾病患者行血管重建术后动脉瘤可能会消失，可先行血管重建术治疗；合并较大颅内动脉瘤的烟雾病患者在血管重建术前应考虑先处理动脉瘤，若采用血管内介入治疗，需同时评估患者的缺血性卒中风险[28，29]。

3.2 内科治疗 内科治疗方面，针对烟雾病目前没有有效的单纯药物治疗，主要是对症支持治疗或是用于围术期管理。临床上单纯内科药物治疗主要适用于病情症状较轻或不能耐受手术的烟雾病患者，主要目的是为了防治脑血栓形成并维持脑血容量，且针对患者的症状(如头痛、癫痫)给予相应的药物治疗。

当处于烟雾病所导致的脑缺血急性期时，对脑梗死的成人烟雾病患者，可应用抗血小板药物或抗凝药物(如奥扎格雷、阿加曲班、肝素)，禁忌静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行溶栓治疗。

对于缺血型烟雾病的二级预防，既往研究表明乙酰水杨酸或其他抗血小板药物，可能会阻止烟雾病患者血管狭窄进一步加重。有尸检发现颈内动脉狭窄处有相对新鲜血栓，因此这些抗血小板药物对伴随动脉粥样硬化的成人烟雾病患者可能也有一定疗效。非亚洲专家推荐抗血小板药物治疗，而亚洲专家则不推荐。2012年指南提出缺血型烟雾病患者二级预防时长期服用抗血小板药物，会增加脑出血风险，使缺血型向出血型转化。无症状性烟雾病患者，明确不推荐服用阿司匹林[9]。由烟雾病导致脑出血的患者应立即停用抗血小板、抗凝等药物，可以使用止血药物，抗血管痉挛及抗纤维蛋白溶解药等。除了预防血栓形成，还需注意防止患者因癫痫发作过度出汗而脱水导致血容量下降，要及时补充有效循环血量[2]。

对并发症的治疗和控制：癫痫发作时可合理使用抗癫痫药(卡马西平等)；头痛时可选择止疼药，钙离子通道阻滞剂效果较好，但需要注意其可引起低血压，导致脑血流灌注进一步下降，增加卒中的风险[30]。类固醇则用于不自主运动或短暂性脑缺血频繁发作。

在围术期及术后应用药物也有研究。有研究表明[31]，辛伐他汀可配合联合血管重建治疗，且能显著改善脑缺血区域血运，促进脑缺血区血管再生和侧支循环的建立。他汀类药物如辛伐他汀能动员骨髓内皮干细胞，诱导内源性细胞增殖，增强神经细胞的可塑性，促进血管生成，协同血管重建增加局部脑组织供血。Uchino等研究发现血管重建术围术期使用依达拉奉可以减少过度灌注引起的短暂神经功能缺失[32]。术后服用阿司匹林被认为并不能降低缺血性脑卒中发生率，也不能提高术后血管通畅率[33]。

合并有基础疾病的烟雾综合征患者应该积极治疗基础疾病。合并甲状腺功能亢进的烟雾病患者，过多的T4 能够使颈交感神经过度兴奋，引起颈内动脉远端狭窄、管壁纤维变性和增厚以致闭塞[34]，再加上甲亢患者高代谢，加重缺氧状况。所以抗甲状腺药物的应用，控制甲亢症状能有效地降低脑梗死发生。合并有高脂血症、糖尿病、免疫性疾病的烟雾病患者都应规范治疗基础疾病。

3.3 其它治疗 目前虽然外科手术治疗是阻止烟雾病临床症状进展的唯一有效方法，但手术治疗仍有一定风险，例如直接血管重建术中临时阻断血管有进一步加重脑缺血的风险；血管重建手术过程中原有侧支循环易遭到破坏；术后血管吻合端可能发生再狭窄或闭塞；术后局部高灌注可能导致神经功能恶化等。而针对不能耐受手术的患者，包括药物治疗在内的其他安全有效的治疗方法还有待进一步研究。

目前亟需寻找一种安全有效的治疗方法。远隔缺血适应(remote ischemic conditioning，RIC)是通过对肢体等器官给予重复、短暂的加压和释放，引起肢体局部数次缺血和再灌注的一种训练方法。其通过神经、体液以及免疫调节途径，调动机体内源性保护因子，从多靶点、多效能方面抵御远隔重要脏器的缺血或缺血/再灌注损伤[35]。Li等创新性地提出远隔缺血适应能改善烟雾病患者脑血流灌注，从而减少缺血性卒中复发率及减低TIA发作频率。且RIC能促进血管重建术对脑血流灌注的改善作用，降低手术并发症。目前正在开展临床试验[36]。

总而言之，目前缺血性烟雾病患者主要治疗手段是血管重建术，能明显改善脑血流灌注及降低卒中复发率和TIA频率。出血型烟雾病患者手术治疗效果不明确，合并较大动脉瘤的患者可尝试在行血管重建术前处理动脉瘤。除此之外，远隔缺血适应等其它治疗方法有望使烟雾病患者受益，但仍需要进一步的深入研究。