脊髓小脑共济失调3型(SCA3)认知功能障碍的研究进展

李陶乐 张林明

昆明医科大学第一附属医院神经内科，云南 昆明 650032

1 SCA3患者认知功能障碍的主要临床表现

脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)是遗传性共济失调最主要的类型之一，多呈常染色体显性遗传。该病具有较高的异质性并且包含多达40种基因亚型[1]，其中又以脊髓小脑共济失调3型(SCA3)最为多见。SCA3又名Machado-Joseph 病(MJD)，多于30～40岁中年起病，主要损害脊髓小脑束、小脑及脑桥，呈缓慢进展，除共济失调外常表现为眼肌麻痹并出现眼震或眼睑退缩形成凸眼、面肌和舌肌纤颤、肢体远端肌萎缩和肌阵挛等其他锥体系及锥体外系症状[2]。而且本病多数均有遗传早现现象，于患者家系中逐带提前出现并加重，最终患者发展到双下肢不能行走及吞咽呼吸困难而死亡，故预后多不良[3]。之前观点认为SCA3患者极少出现认知损害或表现认知障碍程度较轻，但现研究显示SCA3患者会出现不同形式的认知功能障碍，大部分存在认知障碍的患者最后会发展至不同类型的痴呆[4]。SCA3患者认知功能障碍主要表现为语言功能和执行功能受损，部分患者可合并精神异常，表现为焦虑、抑郁等情感症状[5]。有研究者通过神经心理学量表测试发现SCA3患者额颞叶语言功能尤其是言语表达能力存在明显障碍，部分患者晚期发展为额颞叶痴呆中的原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)，其中又以进行性非流利性失语(progressive non-fluent aphasia，PNFA)居多[6]。TAMURA等[7]通过数字跨度测试研究15例SCA3患者发现病例组对单词语义的回忆和语言的流畅性的得分均显着低于健康对照组，而对单词的识别功能与对照组无明显差别，表明患者视觉工作记忆力及注意力不受影响。即患者脑部对情景记忆的编码和存储过程得以保留。MA等[8]的研究也证实SCA3患者可同时伴有即时记忆和延迟记忆的下降。而有研究者却发现部分SCA3患者存在顶枕叶病变导致视空间觉功能障碍或缺陷，同时伴有视觉记忆或口头语言记忆障碍[9]。ALMEIDA-SILVA等[10]研究证实，SCA3患者较其他SCA亚型患者执行工作能力尤其是注意力降低明显，同时伴情绪不稳定甚至出现过激行为等精神症状，但观点目前尚存争议。所以SCA3患者的认知功能障碍症状现也已成为患者临床上不可忽略的因素，其预后也应同样值得密切关注。

2 引起认知功能障碍的病理学相关研究

2．1 小脑病理改变与认知功能障碍的相关性

对于SCA3患者引起认知功能障碍的病理学机制，目前虽存在多种观点，但小脑一直被认为是SCA3患者主要病理部位。现对于SCA3患者小脑病理改变的研究已不单局限在其作为一个重要的运动调节中枢对维持躯体平衡、协调随意运动和肌张力层面上，其对认知功能等非运动方面的影响逐渐明朗[11]。多数观点认为小脑蚓部和半球的萎缩及重量下降不仅可导致SCA3患者出现共济运动障碍，也能使患者产生记忆、情感等认知功能的异常[12]。研究发现，SCA3患者伴小脑齿状核的变性导致语言功能相关认知障碍[13]。MORIARTY等[14]通过非共济失调量表(INAS)进行临床评估SCA3患者的认知功能并结合影像学提出小脑认知-情感综合征假说：结果显示患者评分与小脑损伤严重程度呈正相关，发现小脑灰质的变性可影响患者的认知功能及情感波动。目前对于小脑的病理改变导致SCA3患者认知功能障碍的评估，已不仅局限在临床量表对患者认知功能的评估上，更多的是在神经电生理和影像学这两方面进行更深入性的研究。ZEIGELBOIM等[15]研究发现，12例SCA3患者中7例伴眩晕、共济失调和爆发性语言等小脑病损症状的患者均存在脑干听觉诱发电位(BAEP)异常，提示患者存在潜在的认知功能障碍。另有研究者通过功能性核磁共振(fMRI)研究发现伴认知功能障碍的SCA3患者小脑可见浦肯野细胞及颗粒细胞的缺失，小脑皮质及小脑核团不同程度的萎缩[16]。进一步证实小脑病变与认知功能障碍的密切相关性。

2．2 大脑-小脑环路病理机制

另一种观点是大脑-小脑信号环路损伤机制。小脑不仅与大脑皮质运动区连接参与共济运动，其皮质及齿状核更与大脑前额叶、后顶叶、颞叶上部及边缘系统存在神经元联系，即大脑-小脑神经环路。该环路参与感觉、精神、情感等认知过程，其中任何一处信号通路的损伤即会导致患者认知功能障碍[17-18]。ROESKE等[19]研究11例SCA3患者认知功能的改变并得出结论，患者语言功能和记忆力的障碍均归因于小脑齿状核到丘脑及大脑额顶叶神经传导纤维束受损。有学者研究各类脑诱发电位对SCA3患者认知功能障碍的检测也证实了存在小脑蚓部和顶核至大脑边缘系统信号通路异常的患者的BAEP与认知功能正常的对照组之间差异有统计学意义[20]。BRAGA-NETO等[21]通过体素形态学分析技术发现伴认知功能的SCA3患者除小脑外，部分灰质、边缘系统及脑干也存在萎缩等病理变化，但病变区域均有大脑-小脑环路神经纤维束通过。上述观点均表明小脑在整个认知过程中可起到协调联络的作用，其病变可导致SCA3患者产生认知功能障碍。但也有部分学者通过fMRI灌注及波谱成像发现大脑-小脑环路可作为SCA3患者产生记忆障碍的载体通路，即小脑病变可沿大脑-小脑环路进行扩散从而引起大脑皮质的病理损伤导致认知功能障碍，但目前仍存在争议[22]。

2．3 大脑皮质和皮层下核团损伤机制

虽然目前大多数观点认为小脑和大脑-小脑神经环路病理改变是导致SCA3患者认知功能障碍的主要原因，但已有学者对SCA3患者认知功能障碍的病理机制提出质疑，认为认知功能降低不仅与小脑及其环路损伤相关，大脑皮质及皮层下核团也可作为导致其认知功能障碍的重要因素，虽然目前此研究尚未完全证实[23]，但在临床研究中也不乏证据。有研究通过单光子断层显像技术发现SCA3患者存在边缘系统血流低灌注成像，以海马和基底神经节包括杏仁核较为显著，提示患者该部位较正常人处于低代谢状态，与患者存在认知功能障碍相符[24]。MELES等[25]研究发现，部分SCA3患者存在纹状体萎缩和缺失与大脑顶叶代谢紊乱从而导致患者出现体象障碍和结构性失用症直接相关。REZENDE等[26]通过全脑3D-T1磁共振扫描及Freesurfer技术对49例SCA3患者皮层下核团进行容积评估发现：患者旁中央小叶、优势半球额中回、颞上回及颞横回深部等多处皮层部位容积的减少与患者神经心理测试显示的评分存在明显相关性，提示存在广泛皮层和皮层下萎缩的患者具有不同程度的认知功能障碍。现有研究报道SCA3患者伴睡眠障碍尤其是非快速眼球运动睡眠行为障碍与认知功能存在相关性，这可能与中脑和脑桥中胆碱能神经通路受损相关[27]。这也使得SCA3患者的非运动症状是否对认知功能存在影响成为目前研究的热点，但证据尚缺乏，更多的依据也需要今后去探寻。

3 SCA3患者引起认知功能障碍的发病机制

研究已表明SCA3患者多为基因内编码谷氨酰胺链的外显子三核苷酸CAG异常拷贝扩增而致病，该病变位于染色体14q24..3-32编码ataxin-3蛋白的ATXN3区第4号外显子上，扩增后拷贝数为61～89，可达正常人(约为12～41)的3倍之多，ataxin-3蛋白位于细胞质中，由约960余个氨基酸残基构成，其过量沉积导致患者产生相应的认知功能障碍[28]。汪南田等研究SCA3一家系发现伴有认知功能障碍的患者基因测序CAG重复扩增数为72次且扩增数量与患者下一代发病年龄及症状严重程度呈正相关[29]。LI等[30]研究22例SCA3通过神经心理测试及统计分析结果显示CAG重复长度与认知功能障碍呈负相关，尤其可导致额叶视觉空间构建能力和执行计划能力的下降，但对记忆和言语功能影响不大。对于SCA3患者的认知功能障碍，近年来KAZACHKOVA等[31]提出了BECN1基因假说，认为中枢神经系统中含BECN1基因启动子的表达会对衡量患者认知障碍的标志物自噬突变蛋白beclin-1的堆积产生影响。更有新的研究对100余例SCA3患者进行多变量线性回归发现体重指数BMI与认知功能障碍的严重程度呈负相关，认为BMI是SCA3症状进展的有效预测因子，促进体质量增加的营养干预可作为阻碍患者认知障碍加重的希望策略，但具体机制仍不清楚[32]。所以从发病机制层面上基因检测技术仍有待进一步研究，未来应将研究重点放在通过PCR片段分析基因分型从而确定SCA3患者不同类型的认知功能障碍并可再细分各亚型等方面[33]，更优质地为产前筛查提供有效的证据。

4 改善及治疗方法的研究进展

SCA3患者迄今尚无特效的治疗方法，目前仅为对症治疗缓解症状，而绝大多数的对症治疗仅局限于针对共济失调等运动症状，包括应用多巴胺替代治疗、钠通道阻断剂及神经营养药如胞磷胆碱以及肌酐辅酶A等。对认知功能障碍的治疗研究尚少。目前研究改善患者认知功能的主要方法包括抑制组蛋白去乙酰化酶和应用RNA干扰剂及分子伴侣等生物化学方法以及相应物理治疗及康复疗法。

4．1 生物化学治疗方案

目前，对于SCA3研究最多的是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，SCA3患者由于基因突变导致编码ataxin-3蛋白中多聚谷氨酸(polyQ)沉积导致认知功能受损，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可干扰乙酰化酶的形成，清除突变蛋白，稳定天然蛋白构象并促进polyQ的修饰从而改善认知功能[34-35]。WANG[36]认为，通过基因沉默的实验性治疗策略可防止突变体polyQ蛋白聚集并使其降解，从而达到挽救细胞功能障碍以减缓症状进展的效果。有实验也表明通过拦截polyQ蛋白的毒性下游效应而改善SCA3患者线粒体功能障碍并且抑制氧化应激从而改善认知功能[37]。另有研究者认为应用RNA干扰剂(RNAi)与反义寡核苷酸(AON)可减少翻译失调产生的突变蛋白，可改善SCA3患者的记忆、语言等认知障碍[38]。OUYANG等[39]通过诱导SCA3患者多能干细胞(iPSCs)发现短回文重复序列(CRISPR)/Cas9可介导的ATXN3扩增polyQ的编码区域，使用单导RNA干扰剂可抑制ATXN3扩增从而减少polyQ的沉积，提出该方法可应用于未来对患者认知障碍的治疗。但目前上述方法均仍在实验研究中，尚未进入临床使用。

4．2 物理康复治疗方案

目前，对于SCA3患者的认知功能障碍，临床上应用最为广泛的是物理康复疗法。有研究者提出对患者予认知康复疗法，发现通过心理康复训练的患者较未参加训练的患者神经生理学评分有显著的差异，同时患者的记忆力、执行力恢复较语言功能更为明显[40]。WANG等[41]予9例SCA3患者一种名为“Exergames”的康复互动视频游戏，发现4周后患者症状较前有所改善，提示该方法对于患者的认知功能康复是有效的。最新更有研究发现远红外辐射疗法(FIR)应用于SCA3模型小鼠可促使自噬细胞激活来保护正常细胞的活力从而改善认知功能，但该方法对于人体神经元的疗效以及其相关副作用的评估尚未清晰[42]。所以，对于SCA3患者的认知功能障碍，更多有效的临床治疗方法仍等待去研发。

目前，国内外对SCA3患者认知功能障碍方面的研究仍较为有限，对于认知功能的检测也要通过多种辅助检查手段的结合进行，P300或N400等事件相关电位技术作为神经系统疾病认知功能障碍检测重要方法目前仍未见报道用于SCA3患者，今后应将神经心理认知量表、影像学及神经电生理等技术结合用于SCA3患者以期更准确评估患者认知功能下降的程度，并为相应的治疗措施提供参考依据。同时，研究更有效的治疗方案如基因替代治疗等分子生物学措施在SCA3患者认知功能障碍治疗的领域上仍任重而道远，需要我们更加深入地认识并研究。