组蛋白去乙酰化酶抑制剂对多发性骨髓瘤细胞的杀伤机制及临床应用现状*

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）为浆细胞恶性肿瘤，其增殖产生的单克隆免疫球蛋白（M蛋白）在血液或尿液中积聚导致“CRAB”症状即贫血、肾损害、高钙血症和溶骨性病变。据统计，MM的年发病率为5/10万例，好发于老年男性［1］。在过去的20年中，蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitors，PIs）、免疫调节剂（immunomodulatory drug，IMiD）和自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的广泛应用，为MM患者提供了更多的治疗选择。来那度胺和硼替佐米的应用使MM患者的生存期得到显著改善［2］，中位生存期（median overall survival，mOS）从3～4年延长至7～8年［3］，5年生存率（overall survival，OS）从 32.6%上升至46.4%［1］。目前，MM仍无法治愈，多数患者会产生耐药，导致疾病复发甚至死亡。临床对于耐药复发的患者，大多给予相应的替代药物，目前许多新药可用于治疗复发难治性MM，包括近年来美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，如第2、3代蛋白酶体抑制剂艾沙佐米（ixazomib）和卡非佐米（carfilzomib），免疫调节剂泊马度胺（pomalidomide），单克隆抗体（daratumumab和elotuzumab），组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACis）和一些新的靶向药物（如信号转导调节剂、纺锤体驱动蛋白抑制剂、NF-κB、MAPK和AKT通路抑制剂）等［4］。本文就HDACis对MM的杀伤机制及其在复发难治性MM中的治疗进展进行综述。

1 组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化

组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferase，HAT）将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基酸末端特定的赖氨酸残基上，组蛋白乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录［5］。在细胞核内，组蛋白乙酰化和组蛋白去乙酰化过程属于动态平衡，并由HAT和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）共同调控［6］。……