原发性高血压诊治新进展

吴晶晶 马如超 闫波

高血压是常见且严重危害人类健康的心血管疾病，目前全球高血压患者约有9.72亿，中国高血压患者约有2.7亿[1-2]。在中国35～75岁人群中，高血压的患病率占44.7%，药物治疗人数占30.1%，而血压的控制率仅占7.2%，表明中国高血压诊治并未得到明显的改善[3]，而绝大部分高血压为原发性高血压。在正常情况下动脉血压受应激、情绪、体位、时间、种族、性别、年龄、体力活动等因素的调节。原发性高血压（hypertension）是指由遗传和环境因素长期交互作用引起的以体循环动脉血压升高为特征的疾病，其主要引起血管及心脏结构与功能改变，导致心脏、脑、肾脏等病理性损伤。近年来，随着国内外对高血压的重视，大量临床试验以及高血压治疗指南相继出现，使医学界对高血压有了新的认识。本文拟从高血压诊断以及防治等方面做一综述。

1 高血压诊断

1.1 高血压的临床学诊断 高血压诊断主要是依据诊室测量的血压值。应用核准后的水银柱或电子血压计，测量安静休息（5～10 min）坐位时上臂肱动脉血压（与心脏同一水平位置），非同日测量三次血压值收缩压均≥140 mm Hg和/或舒张压均≥90 mm Hg可诊断为高血压。一般情况下，左右上臂血压相差＜10～20 mm Hg。此外，若家庭自测血压收缩压≥135 mm Hg和/或舒张压均≥85 mm Hg和24 h动态血压收缩压平均值≥130 mm Hg和/或舒张压均≥80 mm Hg也可诊断为高血压，若动态血压中白天收缩压平均值≥135 mm Hg和/或舒张压平均值≥85 mm Hg，夜间收缩压平均值≥120 mm Hg和/或舒张压平均值≥70 mm Hg，需进一步评估血压情况。患者既往存在高血压史，正在服用高血压药物治疗，也诊断为高血压。2017年AHA/ACC新版高血压指南将高血压定义的收缩压和舒张压值前移至130/80 mm Hg，并剔除正常高值血压（120/139～80/89 mm Hg），对血压水平进行了重新分类及定义，依据诊室血压分为正常血压（＜120/80 mm Hg），血压升高（＜120～129/80 mm Hg），高血压Ⅰ期（130～139/80～89 mm Hg），高血压Ⅱ期（≥140/90 mm Hg）。若根据高血压新指南的诊断标准，美国高血压患病率将会增加至45.6%，而中国高血压患者将增加至4.5亿，患病率增加至66%[4]。关于将高血压的定义值下降至130/80 mm Hg目前存在争议，文献[5]表明当人群血压值范围在130/80～140/90 mm Hg时，通过降压治疗降低心脑血管病的发病率缺乏依据。2017年AHA/ACC新版高血压指南将高血压切点前移体现早期防治高血压的重要性，但是基于中国的国情及数据，中国高血压指南的修订不能照搬美国指南。根据美国新指南，对血压范围在130/80～139/89 mm Hg的人群进行关注及教育，通过限盐、运动、减重等生活方式给予干预，减少血压范围≥140/90 mm Hg的人群数量，可有望降低心脑血管病的发病率[6]。

1.2 原发性高血压的检验学诊断

1.2.1 尿白蛋白水平在高血压诊断中的价值 高血压、蛋白尿、肾功能损伤三者之间相互影响、互为因果。在正常生理状态下，人的尿液中会排出微量白蛋白。当尿蛋白定量＞150 mmg/d或尿蛋白/肌酐＞200 mmg/g或尿蛋白定性实验阳性称为蛋白尿。若24 h尿白蛋白排泄在30～300 mg则称为微量白蛋白尿。国外相关研究表明微量白蛋白尿可能是引起血管内皮受损的敏感因子，作为心血管疾病的一个独立危险因素[7]。在正常机体中，可以利用尿白蛋白排泄率来反应全身血管内皮细胞以及肾脏的早期损伤程度。在长期高血压作用下，可使机体肾小球脏层上皮细胞以及肾小球毛细血管内皮细胞受损，基底膜通透性增加，引起微量白蛋白尿，因此，尿微量白蛋白通常作为高血压患者早期肾小球受损的敏感指标。相关学者通过研究尿蛋白与高血压之间的相关性发现在一定程度上尿蛋白水平可预测高血压的发生发展[8]。Brantsma等[9]对4 635例血压正常者进行随访，研究发现当尿蛋白排泄率增加10倍时，血压升高的风险将会增加2.3倍，同时阐述了尿蛋白在血压升高过程中的作用机制，因而尿蛋白水平与高血压的发生发展密切相关。Xu等[10]对某社区的老年人进行围期6年的随访，发现当尿蛋白增加时，收缩压、舒张压、脉压均可随之升高，即使尿蛋白在正常范围内增加也可使血压升高。因此，通过监测和控制蛋白尿对高血压患者进行诊治存在必要性[11]。

1.2.2 尿酸水平在高血压诊断中的价值 尿酸（uric acid）主要是嘌呤相关酶代谢分解核酸、其他嘌呤类化合物而来。在正常人体内，血清尿酸水平波动范围较窄。男性和绝经期后女性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL）、经期前女性 ＞350 μmol/L（5.8 mg/dL）可诊断为高尿酸血症（HUA）。HUA是一种嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，临床上将其分为原发性和继发性两类。原发性多与先天性嘌呤代谢异常有关，通常与肥胖、血糖血脂代谢异常、高血压、动脉硬化及冠心病聚集有关，继发性主要与某些系统性疾病或药物有关。大量研究表明尿酸水平升高与代谢综合征[12]、高血压[13]、糖尿病[14]、肾功能衰竭以及心血管疾病[15]发生发展密切相关。Jossa等[16]研究发现当血尿酸浓度增加3 mg/dL时，进展为高血压的可能性为87%，且研究指出与正常尿酸水平的高血压患者相比，高血压合并HUA患者心血管疾病的危险性高出3～5倍。Wu等[17]检测12 010位高血压前期受试者血尿酸水平，发现血尿酸水平可作为高血压的重要预测因子。目前高尿酸引起高血压的机制还未明确，可能与高尿酸作用激活RAAS系统，抑制NO等舒血管分子产生引起肾脏血管收缩、动脉平滑肌细胞增殖而导致高血压的发生发展[18]。如上所述，可以通过检测血尿酸水平，及时给予降尿酸治疗来达到控制高血压发生的目的[18]。

1.3 原发性高血压的遗传学诊断 原发性高血压受环境和遗传因素的影响，国内外学者从流行病学、分子遗传学、临床医学等不同方面分别阐述了原发性高血压的发病机制。自1992年以来，人们从基因方面展开了对原发性高血压的研究，目前已有200多个高血压候选基因，从最初的限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）研究到微卫星再到现在的单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）。全基因组关联分析（Genome-Wide association study，GWAS）（指在人类全基因组范围内找出序列变异即SNP，从中筛选出与疾病相关的SNPs，将患者全基因组范围内检测出的SNP位点与对照组进行比较，找出所有变异的等位基因）为人们打开了通往研究复杂疾病的大门，加速了人们对复杂性疾病的认识，通过对数个原发性高血压GWAS研究进行荟萃分析发现，与高血压显著相关的SNP有1个，与收缩压有关的SNP有4个，与舒张压有关的SNP有6个[19-21]。Jain等[22]对原发性高血压家系同胞患者进行配对研究，发现血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）基因与高血压具有相关性。Delles等[23]研究者在基因敲除动物模型中发现其后代几乎均患有高血压。Bengtsson等[24]发现含有β1-AR Arg389基因纯合子的机体更容易患高血压。

近年来，原发性高血压与非编码RNA的相关性逐渐引起关注，非编码RNA在细胞分化、发育、疾病发生发展中发挥重要作用。非编码RNA包括短小RNA（即miRNA、siRNA）和长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）[25]。研究发现miR-1、miR-122、miR-124、miR-133、miR-143、miR-155等通过不同途径参与了血压的调节。研究表明lncRNA在原发性高血压中表达水平会发生变化，已初步发现lneRNA-gad、nc-RNA-β2、ASlncRNA参与机体血压调控[26]。因此通过寻找原发性高血压的易感基因和非编码RNA，为其行患病风险评估、早期诊断、精准治疗以及预后评估等方面具有重要的应用价值。

1.4 肠道微生物在高血压中的诊断 近年来，高血压的发病率不断增高，发病年龄也呈现年轻化趋势，血压控制达标率极低，因而高血压病防治迫在眉睫。随着宏基因组学的发展，对肠道微生物组测序发现肠道微生态与高血压病具有密切的关联。肠道菌群是人体肠道正常微生物，也是人体的第二基因组，与人体基因组共同调节机体生理代谢。它能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸以及多种人体生长发育所必需的维生素等，同时也参与机体糖类、蛋白代谢，促进铁、镁、锌等矿物元素吸收[27]。当肠道微生物失调时，可引起多种疾病。有研究表明当肠道菌群的多样性和丰富度降低，拟杆菌和厚壁菌比率增加时，会出现血压升高；当恢复肠道菌群，降低拟杆菌和厚壁菌比时，血压下降，该研究表明肠道菌群失调在高血压的发生发展中充当重要角色，表明肠道微生态紊乱与睡眠呼吸暂停综合征合并高血压具有相关性[28]。另外高血压患者食用益生菌制剂后，机体收缩压与舒张压有不同程度降低，表明肠道微生态调节可作为高血压诊治的新思路[29]。

2 原发性高血压的防治方向

尽管已存在大量治疗高血压的方法，但不同的个体间疗效参差不齐，另高血压中原发性高血压占主要部分，且目前无法根治。治疗高血压的药物主要包括以下5种：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻断剂（CCB）、β-受体阻断剂（BB）、利尿剂。我国高血压防治指南推荐的联合治疗方案包括以下6种：ACEI与利尿剂、ARB与利尿剂、ACEI与CCB，ARB与CCB，CCB与利尿剂，CCB与BB。部分高血压患者应用两种降压药物联合治疗仍不能控制，可考虑用ACEI或ARB与CCB和利尿剂3种药物联合治疗[30]。

随着高血压遗传学研究深入，基因检测技术可以用于检测单基因高血压和继发性高血压，家系基因筛查也正逐渐应用于临床。基因研究的进展令人鼓舞，其研究结果清楚地表明有助于高血压的临床诊治[31]。

近年来，肠道微生态与疾病的相关性研究如火如荼，有研究表明微生态制剂可改善肠炎相关症状，甚至有望延缓衰老[32-33]，肠道微生态还可对血压起调节作用[34]，通过肠道微生态疗法，即微生物制剂和粪便菌群移植（fecal microbiota transplant，FMT）维持或调整肠道微生态平衡，达到防治疾病、增进宿主健康的作用。FMT指的是将来自一个人（即供者）的粪便样本转移到另一个人（即受者）的体内以便改变受者的肠道菌群。FMT在某些情况下，可成为恢复健康的有效手段之一[35]。但是目前高血压肠道微生态疗法主要处于在试验阶段，需高质量、多中心的临床研究进一步证实，这一新的发现或许能为原发性高血压病患者治疗的新方法。

随着医疗水平的明显提高，高血压的临床治疗取得了显著的效果，但高血压的发病率仍以较快的速度增长，给社会带来沉重的经济负担。因此，对于高血压的防控，关键着眼于其预防。已有相关研究证实生活方式与原发性高血压之间存在密切关联性，如吸烟、饮酒、肥胖、高血糖、年龄、性别等，因而早期生活方式干预依旧是高血压防治的重点。