肺部磨玻璃结节的诊治策略

王群

肺部磨玻璃结节（ground glass nodule, GGN）是指计算机断层扫描（computed tomography, CT）上边界清楚或不清楚的肺内密度增高影，其病变密度不足以掩盖其中走行的血管和支气管影。GGN可能是恶性肿瘤、良性肿瘤、炎症、肺间质性疾病或肺内淋巴结等等。GGN的病理基础是肺泡隔增厚或部分肺泡腔充满液体、细胞或组织碎片[1]。1995年日本的Noguchi提出了肺腺癌的野口分型，到2011年国际肺癌研究协会/美国胸科学会/欧洲呼吸学会（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society, IASLC/ATS/ERS）发布了肺腺癌的新分型[2]，腺癌的不同类型有不一样的影像学表现。

Fleischner协会2013年提出了磨玻璃结节的诊疗指南[3]。对于≤5 mm的纯GGN不需要随访，对于＞5 mm的纯GGN应在3个月后复查CT，如果GGN仍然存在且没有变化，则每年CT随访，至少持续3年。对于部分实性结节，应在3个月后复查CT，如果仍然存在，且实性成分＜5 mm，则每年CT随访，至少持续3年；如果实性成分≥5 mm，则推荐活检或手术治疗。2017年Fleischner协会更新了指南[4]，新指南将5 mm的临界值提高为6 mm，且延长了随访间隔。新指南认为临床工作中，＜6 mm的结节很难判断是否存在实性成分，所以通常不需要随访。

2016年及之前的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肺癌筛查指南中，并未将纯GGN和部分实性GGN分开，以5 mm和10 mm为分界线，制定了不同的随访间隔。在2017年的NCCN肺癌筛查指南中，对于20 mm以下的纯GGN，建议每年随访，对于20 mm以上的纯GGN，建议6个月内行LDCT复查。20 mm以下的纯GGN即使随访中变大，也可以继续随访，只有＞20 mm的纯GGN随访中增大，才可以考虑活检或手术。对于部分实性GGN，以实性成分6 mm和8 mm为界，采取不用的随访策略。只有实性成分≥6 mm且高度怀疑肺癌时才建议行活检或手术切除。2017年NCCN首次提到了偶然发现肺结节者的诊疗流程。＜5 mm的单发纯GGO无需随访，≥5 mm的单发纯GGO在3个月后随访CT，如果仍存在则每年随访CT并至少持续3年。对于部分实性GGN，如果实性成分＜5 mm，则可以继续随访；如果实性成分≥5 mm，则可以考虑活检或手术切除。2013年的美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians,ACCP）肺部结节评估指南[5]提出：对于≤5 mm的纯GGN，不建议进一步评估，对于＞5 mm的纯GGN，建议每年进行随访，至少持续3年；对于≤8 mm的部分实性结节，第3个月、12个月、24个月随访，随后1年-3年每年随访，对于＞8 mm的部分实性结节，第3个月复查CT，如果持续存在，可进一步检查［正电子发射型断层显像（positron emission tomography, PET-CT）、非手术活检或手术切除］。

对GGN的长期随访能够揭示GGN的生长变化规律。一项来自韩国的研究[6]，回顾了1997年-2006年韩国LDCT筛查的19,919例病例，其中发现且随访超过2年持续存在的纯GGO共122个，经过59个月的中位随访期，90.2%的GGO没有变化或缩小，增大的GGO中位体积倍增时间769天。有11例接受了手术切除，术后病理为：2例原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS），6例微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA），3例浸润性腺癌。日本国立癌中心牵头开展了一项多中心前瞻性研究[7]，入组标准为GGN≤3 cm，实性成分≤5 mm，研究平均随访时间为（4.3±2.5）年。研究将GGN分为三种类型：纯GGN、异质性GGN（仅肺窗可见实性成分）、部分实性GGN（纵隔窗可见实性成分）。入组时有1,046例纯GGN，81例异质性GGN，102例部分实性GGN。1,046例纯GGN种，13例（1.2%）发展为异质性GGN，56例（5.4%）发展为部分实性GGN，平均变化时间为（3.8±2.0）年。81例异质性GGN中16例（19.8%）发展为部分实性GGN，平均变化时间为（2.1±2.3）年。研究还发现，纵隔窗上，MIA的实性成分最长径平均3.3 mm，浸润性腺癌为5.5 mm；1,229枚GGN中，仅4.2%为MIA或浸润性腺癌；结节最大径是GGN生长的预测因素；只有部分实性GGN中才有浸润性肺癌。

GGN的大小、实性成分大小、动态随访变化和CT值都是我们判断手术介入时机的因素。Kim[8]回顾40例GGO，发现＜5 mm的GGO均为良性，5 mm-10 mm的GGO中仅10.5%是恶性。作受试者工作特征曲线（receiver operating characteristics, ROC）分析后他认为8 mm可以作为GGO随访的临界值。多中心临床试验JCOG0201[9]入组了≤3 mm的外周型GGN 545例，最后发现＜2 cm的外周型GGO且C/T值＜25%时表现为为非侵袭性肿瘤（未侵犯淋巴结/血管/淋巴管），随访后这部分患者的5年生存率97.1%。一项前瞻性研究[10]纳入了38例3 cm以下的GGO，患者进行高分辨率CT并行三维重建后计算GGO的平均CT值，手术后病理为10例不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），21例细支气管肺泡癌，12例腺癌，计算发现平均CT值-472 HU是鉴别腺癌和细支气管肺泡癌的临界值。

临床工作中有一些5 mm-10 mm的GGN可以积极干预：（1）贴近脏层胸膜的外周型GGN，可局部切除；（2）存在高危因素：既往恶性肿瘤病史、家族史、长期吸烟史；（3）影像学存在恶性肿瘤征象：分叶征、毛刺征、胸膜凹陷、部分实性；（4）PET-CT代谢增高；（5）患者对于GGN极度焦虑，无法缓解。还有一些5 mm-10 mm的GGN需谨慎处理：（1）GGN位于肺实质内，无法局部切除；（2）未动态随访的纯GGO；（3）部分实性GGN，但影像学无恶性征象，或PET/CT表现为无代谢或低代谢；（4）高龄，一般状况差；（5）多发GGN。

GGN的诊疗过程中存在一些误区。（1）抗生素的应用。Fleischner指南指出对于GGN没有抗生素的指征。Khokhar[11]回顾了293例小结节，按随访期是否使用抗生素分为两组，结果发现小结节患者使用或不使用抗生素，结节缓解率为33%和27%，无明显差别。有肺部症状或CT有感染征象的亚组中，缓解率同样无明显差别。（2）PET-CT检查。Fleischner指南[3]认为对于小的纯GGN，PET-CT没有诊断价值，对于8 mm-10 mm的部分实性GGN，在进行创伤性的检查前建议进行PET-CT检查。（3）GGN贴近胸膜容易胸膜腔播散。有研究表明纯GGN不会侵犯脏层胸膜[12]，所以不会有胸膜腔播散的风险。（4）血管进入GGN是不良因素。肿瘤生长的血供主要来自体循环，而CT中看到进入GGN的血管来自肺循环，与肿瘤生长无关。目前并没有研究支持这一说法。

总而言之，GGN是一种发展缓慢的病灶，可以安全地随访。手术介入的时机有多种因素决定。抗生素、PET/CT对于纯GGO的价值有限。