安宫牛黄丸的临床研究进展*

黄 坡 郭玉红 赵京霞 刘清泉 2，△

（1.首都医科大学，北京 100069；2.首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010；3.北京市中医研究所，中医感染性疾病基础研究北京市重点实验室，北京 100010）

安宫牛黄丸是我国传统方药在急危重症救治中最负盛名的经典良方，以其醒神开窍之功颇受医家推崇，在《温病条辨》中广泛应用于各种神昏病证。目前关于本方的实验药理研究和临床报道日益增多，从而为该方的临床拓展应用提供了更多的参考。现已广泛应用于临床各科，尤其在危急重症的救治中具有十分重要的地位。本文就安宫牛黄丸的药方药论、临床应用作一综述。

1 药方药论

1.1 方剂来源及组成 安宫牛黄丸最早见于吴瑭的《温病条辨》中上焦篇第16条，书中言“太阴温病，不可发汗，发汗而汗不出者，必发斑疹，汗出过多者，必神昏谵语……神昏谵语者，清宫汤主之……局方至宝丹亦主之”。方药组成为“牛黄、郁金、犀角、黄连、黄芩、山栀、朱砂、雄黄、梅片、麝香、珍珠、金箔衣、老蜜”［1］。

1.2 方药析义 本方虽药味繁多，然而杂而不乱，各有归属，各有发挥。就君药而言，以清热解毒之牛黄合芳香开窍之麝香为主，使内闭得开，热毒得解。此外配伍郁金、雄黄直入心经，凉心开窍；牛黄得黄连、黄芩、山栀子等苦寒之剂直折火势。全方共奏通窍开闭、清热解毒之功。临床中适用于各种原因导致的高热、神昏。

2 临床应用

2.1 高热、昏迷 治疗脑卒中急性期引起的高热、昏迷，脑卒中急性期多表现为局灶性神经功能缺损症状，如果病情严重，脑干网状结构上行激活系统受累时可有神志障碍。本病病情进展速度快，病死率高。促醒治疗是抢救的重要组成部分，积极恢复患者的意识可使肺部感染、尿路感染、褥疮等常见临床并发症明显减少。安宫牛黄丸具有清热解毒，开窍醒神的功效，大量的临床研究发现临床中在西医常规治疗的基础上加用安宫牛黄丸治疗脑卒中急性期引起的高热神昏疗效明确。刘爱群等在治疗高血压脑出血时在对照组常规治疗的基础上加用安宫牛黄丸保留灌肠，治疗组疗效优于对照组［20］。项琳报道在对86例急性脑梗死伴意识障碍患者进行临床随机对照研究中发现治疗中在加用安宫牛黄丸后患者的格拉斯哥昏迷评分法（GCS）评分升高，昏迷程度减轻，显示其具有一定的促醒作用［21］。于加军对56例脑出血并发中枢性高热的患者进行临床随机对照研究中得出，治疗组体温控制明显优于对照组，治疗后病情恢复程度比较有明显的统计学差异［22］。吕少起报道运用安宫牛黄丸抢救中风高热神昏患者60例，总有效率达83%［23］。从以上几个临床随机对照试验研究的结果发现，安宫牛黄丸结合西医治疗与常规治疗比较，对意识和中枢神经功能的恢复以及中枢性发热的改善均有较大优势。

治疗重型颅脑损伤、颈髓损伤引起的中枢性高热、昏迷。颅脑损伤是常见的神经外科疾病，中枢性高热和意识障碍是重症颅脑损伤最突出的临床表现。颈髓损伤后有些患者可出现高热，却非感染性发热，而是因中枢神经失调所致的中枢性高热。中枢性高热主要是颅脑损伤后下丘脑体温调节中枢功能紊乱所致，长时间高热可引起大脑严重的病理性损伤，甚至危及生命。宾湘义在对照观察安宫牛黄丸治疗重症颅脑损伤的临床疗效中得出，治疗组意识障碍恢复明显优于对照组，结果提示安宫牛黄丸能改善恢复重症颅脑损伤患者的意识障碍，缩短患者意识清醒的时间［24］。李海华等报道在随机对照观察100例重型颅脑损伤合并中枢性高热患者的临床试验中发现，治疗组通过在对照组西医基础治疗的基础上加用安宫牛黄丸，结果显示治疗组患者的退热时间明显缩短，预后明显改善［25］。赵燕邦等报道应用安宫牛黄丸治疗精髓损伤后出现稽留性高热患者11例，疗效满意［26］。以上无论是两个临床试验抑或是病例报告，均证实了安宫牛黄丸在治疗重型颅脑损伤或颈髓损伤引起的中枢性高热、昏迷中具有较好的疗效。

治疗重型感染性疾病引起的高热、昏迷。脓毒症，随着脓毒症3.0指南的更新，目前关于脓毒症的研究越来越多，如何防治脓毒症成为目前研究工作者的工作重心。根据最新版的脓毒症定义，是指宿主对感染的反应失调，产生危及生命的器官功能障碍［27］。相较与旧版指南，脓毒症3.0更加强调了感染导致宿主产生内稳态失衡，存在潜在的致命危险。脓毒症属于中医温病范畴，病机相对复杂，概括起来是由于在火毒炽盛的同时存在正气亏虚的一面，正不胜邪导致邪毒内陷，热毒深入营血，内及脏腑，上扰神明。安宫牛黄丸有清热解毒、芳香辟秽、开窍通闭之功效，对本病有独特的疗效。刘清泉教授等认为脓毒症高热期辨证属气营两燔证时可应用安宫牛黄丸治疗［28］。吴中兴报道在脓毒症初期，表现为毒热壅盛的主症时，应用安宫牛黄丸效果明显［29］。万兰清等报道以开闭固脱法为主治疗流行性出血热休克100例，根据邪闭性质选用开热闭的安宫牛黄丸口服，效果显著［30］。由此可见，安宫牛黄丸以其清热解毒、凉血开窍之功应用于脓毒症早期以毒热亢盛为主时疗效显著，临床中诊治脓毒症符合其适应症者可灵活地辨证应用。

病毒性脑炎是儿科发病率较高的神经系统疾病，临床上往往表现为高热、昏迷及抽搐，发病率高，预后差，治疗不当或延误治疗易发生神经系统后遗症状。张海军等通过临床观察发现，应用安宫牛黄丸治疗儿童病毒性脑炎，能迅速降低患儿的体温，促进患儿清醒，减轻脑水肿及脑细胞损害［31］。李静等在进行安宫牛黄丸治疗重症小儿脑炎的临床随机对照试验中，发现给予重症小儿脑炎患者安宫牛黄丸治疗有助于提高患者的治愈率、缩短住院时间［32］。张炜婷在常规治疗基础上加用安宫牛黄丸治疗小儿病毒性脑炎，通过与对照组对比，观察指标选取临床总有效率，发热、头痛、呕吐、抽搐、嗜睡等症状的持续时间，结果显示治疗组总有效率高于对照组，治疗组患儿在发热、头痛、呕吐、抽搐、嗜睡等症状持续时间均较对照组缩短 3～5 d［33］。 周海兰等对90例流行性乙型脑炎患儿进行随机对照观察，得出结论：在常规治疗的基础上加用醒脑静或安宫牛黄丸治疗乙脑，能缩短病程、减少恢复期症状［34］。从以上的各项临床研究分析得出，在西医常规治疗的基础上加用安宫牛黄丸可明显改善小儿病毒性脑炎或小儿流行性乙型脑炎的症状，提高诊治的有效率。

婴幼儿重症肺炎在中医学归属于温热病范畴，往往表现为高热、喘憋等症，临床中医可按“肺炎喘嗽”论治。历代医书中认为婴幼儿为“稚阴稚阳”之体，脏腑娇嫩，外邪侵袭，极易发展至痰热内蕴的程度，引起肺气郁闭，宣降失司。刘文用根据患儿年龄的不同合理使用安宫牛黄丸的剂量，通过观察得出安宫牛黄丸治疗婴幼儿重症肺炎具有明确的疗效［35］。关于婴幼儿重症肺炎的临床研究不多，究其原因，可能由于安宫牛黄丸的服用方法对于婴幼儿受限，但从仅有的文献及临床观察可知，安宫牛黄丸可尝试用于婴幼儿重症肺炎的治疗，并根据患儿体质量和年龄合理分配服用的剂量，在严格掌握其临床适应症的情况下可以灵活应用。

肿瘤晚期患者体质日渐衰弱，极易感受病邪，病情缠绵，日久出现发热、神志不清等症。熊春荣用安宫牛黄丸治疗热闭心神型晚期肺癌高热25例，结果显效10例［36］。陈永振等在治疗急性白血病发热时用安宫牛黄丸亦收到了较好的疗效［37］。肿瘤晚期患者出现顽固性高热时治疗较为棘手，西医偏向于对症解热治疗，然而效果不甚理想，通过以上二项临床研究可知安宫牛黄丸这方面具有较突出的疗效。

急性有机磷农药中毒指有机磷类农药进入人体，通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性而导致一系列的临床病理过程，临床中可出现恶心、呕吐、肢体抽搐、心率加快、体温升高等一系列症状，严重者可出现言语障碍、神志不清，甚至可因呼吸中枢麻痹而致死。临床中因农药中毒引起的高热、昏迷经西医常规治疗后效果不甚明显者，有相关学者报道经应用安宫牛黄丸后效果满意。索南扎西等报道治疗1例重度有机磷农药中毒患者，在治疗过程中患者自主呼吸停止，昏迷、清醒交替出现，应用安宫牛黄丸次日清醒后再未昏迷，持续用药2 d后停药［38］。还有学者报道治疗有机磷农药中毒，两组均给予西医常规治疗，中药组在应用西药退热效果欠佳时给予安宫牛黄丸，患者体温在0.5～4 h内开始下降，在 4～15 h 恢复正常［39］。 由此可知，安宫牛黄丸在临床中还可应用于有机磷农药中毒引起的高热与昏迷。

临床中一些高热昏迷患者病情凶险，进展较快，是临床中的急危重症，快速降温、促醒是抢救治疗的关键。安宫牛黄丸具有清热解毒、开窍醒神之功，可作为救急之品应用于尚未查明病因或未及时查清病因的高热昏迷患者。有学者报道，将65例高热昏迷患者随机分组。治疗组加用安宫牛黄丸，结果显示治疗组相同疗程内达到体温正常、意识清醒病例显著高于对照组［40］。代兴斌等报道在对不明原因发热进行辨证论治过程中应用安宫牛黄丸，取得了较好的疗效［41］。由此可见，临床中针对一些无法明确病因却急需对症治疗时，安宫牛黄丸不失为一种较为合适的临床治疗手段。

2.2 难治性癫痫、小儿惊厥 难治性癫痫是指持续的癫痫发作，对初期的一线药物如地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英钠等无效，持续1 h以上者。此乃临床急重症，迅速有效终止癫痫发作是挽救生命、改善预后的关键。周清霞等报道应用咪达唑仑联用丙戊酸钠和中药安宫牛黄丸治疗难治性癫痫持续状态收到了良好的效果［42］。虽然该项报道是中药联合西药胁痛治疗，但确实是安宫牛黄丸治疗难治性癫痫的探索性研究，可供今后的临床研究及临床决策参考；钟政武等将70例热性惊厥患儿随机分组，治疗组加服安宫牛黄丸，结果治疗组总有效率显著高于常规治疗（P＜0.05）［43］。 从以上研究得知，安宫牛黄丸可提高神经重症疾病如难治性癫痫、小儿惊厥的临床有效率，是神经重症救治方面的重大突破。

2.3 重症肝炎、肝功能异常 官树君等将104例重症肝炎患者随机分为两组，治疗组加用安宫牛黄丸及黄连解毒汤加味，治疗结果显示治疗组疗效高于对照组［44］。杨柏灿等报道安宫牛黄丸可用于肝炎后肝功能持续异常的患者［45］。关于安宫牛黄丸治疗重症肝炎的研究相对较新颖，而且目前的研究亦少，从以上学者的研究发现通过加用安宫牛黄丸后，在存活率方面具有明显差异，提示安宫牛黄丸可能具有肝脏保护作用。而具体的保护作用机制有待于进一步的研究。

2.4 其他疾病 近年来，关于安宫牛黄丸的临床报道逐渐增多，有些学者还报道安宫牛黄丸可以用于脂肪栓塞、重症药疹、红皮病型银屑病等疑难性皮肤病、糖尿病、痛风、血管性痴呆、抑郁症、精神分裂症、梦游症、钩端螺旋体病、中毒性痢疾、麻疹、结核性脑膜炎、妊娠子痫、狼疮脑、手足口病、急性一氧化碳中毒迟发性脑病等［46-49］。

3 讨论与展望

安宫牛黄丸在我国遥远的古代便有着举足轻重的临床地位，广泛地应用于急危重症的救治中，尤其适用于神昏、发热患者。近年来，国内一些学者做了大量基础与临床研究，取得了骄人的成果。就基础研究方面，深入探讨安宫牛黄丸的药理机制，总结出了其在脑保护、促醒、解热、抗炎、镇静、抗惊厥、保肝等作用；临床研究方面，学者们开展了大量临床对照研究，从不同的角度研究了安宫牛黄丸的适应症，总结起来仍以治疗中枢性高热和昏迷为主，同时对感染性疾病如重症肺炎、病毒性脑炎、流行性脑炎、脓毒症等亦有较好的疗效。此外，安宫牛黄丸还可灵活应用于肝炎、肝功能异常、以及痛风、疑难性皮肤病等其他系统疾患。总之，安宫牛黄丸在临床中具有确切的疗效，可广泛地辨证用于危重病的救治中。

随着现代药理学的不断发展，安宫牛黄丸的药理作用不断被挖掘和发现，为其在临床中的拓展与应用做出了突出的贡献。经查阅近10年关于安宫牛黄丸的实验药理研究和临床报道可知，安宫牛黄丸可广泛地应用于各种原因导致的高热、昏迷，以及癫痫、小儿惊厥、肝炎等，应用范围越来越广。这在安宫牛黄丸临床应用的横向研究中取得了骄人的成就。然而关于某一类疾病的报道仍停留于较早年代，近期较少或缺乏类似病例的报道和临床资料的整理，这在安宫牛黄丸的纵向研究中显然是不足的。此外，通过系统的分类整理发现，关于安宫牛黄丸的临床报道多为个案报道或者小样本病例观察，缺乏规范、大样本、临床多中心对照研究。安宫牛黄丸属于传统医学药方，目前的研究多偏向于药理学研究，而关于其在《温病条辨》中的条文论述研究较少，这亦是在安宫牛黄丸研究中所欠缺的一项重要课题。因此，关于安宫牛黄丸的临床应用研究仍然任重而道远，在今后的研究中，首先，应在纵向研究中进行大样本、临床多中心对照研究；其次，应加大对本方在原著作中论述的研究力度，整理名老中医使用本方的临床经验，运用中医思维指导该方在临床中的使用；同时组织权威专家深入讨论，形成本方的临床使用指南或专家共识，以便于该方在临床中推广使用；最后，应将安宫牛黄丸的关注要点放在其治疗高热、神昏的研究上，以此为主线，加大对这类疾病的临床研究与认识，而其他的临床应用则作为安宫牛黄丸的辅助应用。如此便形成了对安宫牛黄丸的研究思路和主次方法。

此外，关于安宫牛黄丸剂量、安全使用范围的研究亦是一项十分重大的科研课题。众所周知，安宫牛黄丸组方中含有朱砂和雄黄，随着人们安全用药意识的不断提升，很多患者对本方的服用安全问题有所顾虑，导致资质偏低的医者对本方的使用亦有所局限。鉴于此，相关学者对安宫牛黄丸毒理学的研究逐渐深入，但多数研究工作局限于动物实验，缺少对临床中服用安宫牛黄丸后患者将其血和尿中砷、汞及其代谢产物作为其潜在毒性指标进行监测，尚不足以给临床安全、合理用药提供科学依据。而且，安宫牛黄丸作为一个整体方剂，蕴含着完备的中医理论指导和君臣佐使的严格配伍，不能单独用朱砂和雄黄二者的毒性来判断整首方剂的安全性。更不能因为与“国际接轨”而否定朱砂和雄黄在整首方剂中的作用而简单地将其从处方中除去。“中医不传之秘在于量”，目前关于安宫牛黄丸在不同年龄、不同体质、不同病种、不同病情阶段的剂量应用研究尚属空白，这在安宫牛黄丸合理应用上也是不可或缺的一项。因此，应遵循循证医学原则，严格设计，合理对照，从临床实际出发，科学规范安宫牛黄丸在临床中的使用。

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