缬沙坦/沙库必曲治疗高血压研究进展

朱 青 王永刚 李 敏 张 帅 孙 健

(吉林大学第一医院心内科，吉林 长春 130021)

高血压可导致多种并发症，严重者可导致多种脏器功能损伤，致死率相对较高〔1〕。高血压新药缬沙坦/沙库必曲是由缬沙坦和沙库必曲按照1∶1摩尔经过溶解并经添加水溶性氢氧化钠诱导结晶合成〔2〕，沙库必曲经肝脏羧酸酯酶酯化后转变为有活性的脑啡肽酶(NEP)抑制剂LBQ657，发挥竞争性抑制NEP的作用〔3〕。其通过血管紧张素(Ang)Ⅱ受体阻滞剂(ARB)/NEP双重抑制作用达到控制血压、排钠、利尿、扩张血管、改善心肌重构、减少心血管终点事件等多种作用〔4〕。本文就缬沙坦/沙库必曲降压作用机制、降压效果、安全性及在亚洲高血压中的优势进行综述。

1 缬沙坦/沙库曲的作用机制

1.1抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS) RAAS是调节血压及血容量最重要的生理调控系统之一。血管紧张素原由肝脏释放，并被肾素分解为AngⅠ，血管紧张素转化酶使AngⅠ转变为AngⅡ。AngⅡ作用于G蛋白-AngⅠ型受体(AT1)耦合物，可产生收缩血管、血管平滑肌增生、抑制内皮功能、结缔组织沉积、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)向动脉中层转移、释放醛固酮等作用〔5〕。RAAS抑制剂可以减少AngⅡ的合成，在降低血压、延缓心肌重构、减少心血管终点事件中发挥重要作用。

1.2抑制NEP利钠肽 NEP利钠肽是维持体内水钠平衡的一系列激素，主要包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)和 C型利钠肽(CNP)等。ANP正常情况下合成和储存于心房，一部分在心室，在心房扩张时释放入循环。BNP主要在心室合成，于左心室功能不全或心力衰竭早期释放。利钠肽多与鸟苷酸环化酶受体结合，进而产生扩血管、利尿和排钠作用。它们也可减少交感神经递质释放、RAAS活性及靶细胞的生长/肥大，因此被称为反调节性激素。利钠肽具有降低神经内分泌活性、抑制心肌肥厚和纤维化、调节血管张力、降压、减少心肌氧耗、排钠、利尿等多方面作用〔6〕。Nishikimi等〔7〕研究发现，利钠肽可减少肾近球细胞分泌肾素，从而降低血浆AngⅡ和醛固酮的生成，间接产生舒张血管作用，同时具有抗心肌细胞肥大及纤维化的作用。NEP是一种含锌金属肽酶，可以调节一系列生理效应；抑制NEP可以降低利钠肽降解，间接提高利钠肽水平；也可抑制AngⅡ水平。Schirger等〔8〕研究发现，NEP可通过抑制AngⅠ、缓激肽、内皮素-1的降解对血流动力学产生影响。

多项动物实验〔9，10〕还证实，NEP具有抑制交感神经活性功能。在体内，利钠肽家族与利钠肽受体结合后，使细胞内第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)生成增加，进一步激活蛋白激酶(PK)G，通过NPR-cGMP-PKG-Ca2+通路发挥生理作用。在离体心脏中，BNP可减少心房受到刺激时去甲肾上腺素的释放和显著降低对交感神经刺激时的心率反应。通过电生理记录和荧光成像发现，BNP可减少离体心脏的Ca2+诱发电流的去极化和钙瞬变〔11〕。

2 缬沙坦/沙库必曲降压效果

利钠肽具有利尿、扩血管、抑制RAAS、抑制交感神经、抑制纤维化等多种生物效应，在高血压发病的初级阶段，其水平可能是降低的〔12〕。利钠肽在体内半衰期极短，NEP可抑制利钠肽降解，显著延长利钠肽半衰期。利钠肽与RAAS在体内起到反向调节作用，因此利钠肽可增强RAAS抑制剂的降压作用〔13〕。

目前已有多项研究证实〔11，14〕，缬沙坦/沙库必曲在轻中度高血压、严重高血压、肾病高血压及老年高血压中均具有安全性及有效性。缬沙坦/沙库必曲相较于单用缬沙坦、单用沙库必曲具有更强效的降低平均坐位收缩压和舒张压作用〔15〕，但该研究对象主要集中在西方人群。Kario等〔16〕研究主要来自日本、中国、朝鲜等亚洲国家的轻中度原发性高血压患者，随机分为缬沙坦/沙库必曲100 mg组、200 mg组、400 mg组和安慰剂组，结果显示，与安慰剂组比较，治疗组平均收缩压、舒张压均明显降低。

缬沙坦/沙库必曲有很强的降压效果，实验研究缬沙坦/沙库必曲相较于目前已广泛应用的奥美沙坦酯的降压效果更好〔17〕。另一项研究对比了200 mg缬沙坦/沙库必曲相对于20 mg奥美沙坦酯的动态血压监测结果，200 mg缬沙坦/沙库必曲组24 h平均收缩压较20 mg奥美沙坦酯组下降了3.19 mmHg，平均舒张压下降了1.92 mmHg〔18〕。Kusaka等〔19〕研究表明，无论高盐饮食还是低盐饮食，缬沙坦/沙库必曲均有相较缬沙坦更强的降压效果；其降压效果更强与明显的抑制交感神经兴奋和强效排钠作用有关；缬沙坦/沙库必曲相较缬沙坦能明显改善高血压小鼠的心肌肥厚炎变和纤维化、冠脉重构及血管内皮功能障碍。Kario等〔20〕研究证实，400 mg组缬沙坦/沙库必曲治疗后坐位血压下降35.3/22.1 mmHg，且过程中无不可耐受副作用出现。Ayalasomayajula等〔21〕研究了缬沙坦/沙库必曲在高血压合并肾功能不全的应用，400 mg缬沙坦/沙库必曲治疗后血压下降20.7/8.4 mmHg，且无严重不良反应。

3 安全性与风险

在已经公布的Ⅱ期临床试验及大型Ⅲ期临床试验中，患者耐受性均良好，最常见的副作用是鼻咽炎，其次是上呼吸道感染(100 mg组多见)、头晕(与剂量无关，甚至可见到安慰剂组更多)，均无导致患者不可耐受的副作用出现。与其他血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和ARB类药物一样，缬沙坦/沙库必曲治疗也可引起高血钾和咳嗽〔22〕。在PARADIGM-HF研究中，血清钾大于5.5 mmol/L的发生率为16.1%，相较于依那普利组差异无统计学意义，且咳嗽发生率少于依那普利组〔23〕。

但因NEP可导致多种生物活性肽降解，所以长期抑制NEP不仅可获益，也可能带来水肿、支气管狭窄、年龄相关性黄斑变性风险，甚至可能加重阿尔茨海默病及大脑淀粉样血管病〔24〕。

综上，在亚洲单独的RAAS抑制剂的降压效果可能不如钙离子拮抗剂敏感，动物实验也证实，高盐摄入降低了RAAS抑制剂的降压效果。NEP与RAAS拮抗剂结合协同降压明显改善了这一弱点，缬沙坦/沙库必曲可能更适合亚洲人群。