中医药防治肝癌前病变的研究进展

丁晶晶 钱国强 张小照 尹晓峰 胡艳丽 段 卉

(黄淮学院护理学院，河南 驻马店 463000)

肝癌是常见的恶性肿瘤之一，最新数据显示，其发病率居恶性肿瘤第四位，病死率占第二位〔1〕。目前肝癌的治疗未取得满意的效果，且病期越晚治疗越难〔2〕。肝癌前病变是指病理上易发生癌变的异常肝组织〔3〕，是一类具有细胞不典型性和分化异常的增生性病变，肝癌前病变大致分为：大、小细胞性不典型增生、腺瘤样增生、肝细胞小管状化生和卵圆细胞增生等〔4〕。癌前病变是可逆的，既能向原位癌发展，经过治疗也可逆转为正常细胞。因此，尽早在肝癌前病变阶段采取治疗措施才能有效防止肝癌的发生。中医药治疗肝癌已表现出巨大的优势，在防治癌前病变上也取得了进展，现对其进行综述。

1 抑制肝癌前病变细胞增殖

癌变的发生是正常细胞在某些因素的刺激下发生了不典型增生，并逐步演化而成。研究发现，中医药在调节异常基因表达、细胞因子水平及调控细胞周期方面发挥了显著效果，从而实现了抑制异常肝细胞的生长、增殖。任公平等〔5〕研究了扶正化瘀方对大鼠肝癌前病变细胞周期调控的影响，发现扶正化瘀方可明显下调细胞周期调控因子细胞周期蛋白(Cyclin)D1与周期蛋白依赖性激酶(CDK)4蛋白的表达，阻断G1期到S期的发展过程，能有效阻断肝癌癌前病变。杨大国等〔6〕的正肝方同样从CyclinD1与CDK4蛋白出发，得出了相同结论。丁良菊等〔7〕进一步研究了扶正化瘀方抗肝癌前病变的分子机制，发现扶正化瘀方组c-myc mRNA水平明显低于模型组，说明扶正化瘀方还可通过抑制细胞增殖信号转导的必需因子c-myc，切断了G0向S期转换，从而抑制细胞增殖。刘蕊洁等〔8〕对抗纤抑癌方治疗大鼠肝癌前病变的疗效进行观察，发现该方通过抑制不可溶的纤维黏连蛋白(FN)的合成发挥抗纤维化作用，改善肝癌前病变大鼠肝脏纤维堆积，还能显著减轻肝癌前病变大鼠肝脏谷胱甘肽S-转移酶(GST-Pi)与增殖细胞核抗原(PCNA)阳性灶含量，提示抗纤抑癌方对减缓肝癌前病变细胞异常增殖有一定的功效。蒿艳蓉等〔9〕证实了银杏叶提取物具有抑制黄曲酶毒素(AFB)1诱发大鼠肝癌前病变的作用，具体与银杏叶提取物抑制γ-谷氨酰转肽酶(GT)阳性细胞灶的形成，阻碍γ-GT阳性细胞的增生及向癌发展，及延缓血清甲胎蛋白(AFP)的升高有关。邓欣等〔10〕观察正肝方对大鼠癌前病变肝组织胰岛素样生长因子(IGF)-Ⅱ表达的影响，证实该方具有下调IGF-Ⅱ异常高表达的功效，通过减弱IGF-Ⅱ的自分泌生长刺激机制，降低由此导致的AFB1启动的肝细胞异常增生。此外，有学者研究中药槲芪散及君药槲寄生总碱、多糖对大鼠肝癌前病变的抑制作用，发现用药组肝细胞异常增生灶明显减少，免疫组化进一步显示GST-π及γ-GT阳性表达灶数量明显少于模型组，可能是通过Hedgehog信号通路抑制了大鼠肝癌前病变〔11〕。

2 促肝癌前病变细胞的凋亡

促进肝细胞正常凋亡是防治肝癌的重要途径之一。研究表明，凋亡因子与凋亡抑制因子的平衡是细胞正常凋亡的保障〔12〕。中医药具有调节体内凋亡相关因子的作用，从而促进肝癌前细胞的凋亡，逆转或阻断肝癌前病变的发生。谢晶日等〔13〕研究表明，益气活血化瘀法能明显上调大鼠肝癌形成过程中肝脏半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3的表达，改善细胞凋亡障碍，促进细胞正常凋亡，进而减缓大鼠肝癌的形成。李向利等〔14〕证实方剂槲芪散(HQS)、槲寄生多糖、总碱阻断肝癌前病变是通过启动线粒体凋亡信号传导通路实现的，HQS能够诱导异型变肝细胞线粒体Omi/HtrA2的高表达，促进HePG2凋亡。贾文睿等〔15〕从中医外治的角度出发，发现直接灸法对延缓肝癌前病变具有一定作用，其机制可能是增强了肝细胞自我修复功能、降低了凋亡抑制因子Livin的表达，从而抑制肝癌细胞生长，促进其凋亡。

3 促进肝癌前病变细胞的分化

肝癌细胞是分化异常的肝细胞，多为未分化或低分化细胞。中医药可协助肝癌前病灶的细胞进一步分化，使其转变为成熟或接近成熟的正常细胞，从而阻断或延缓肝癌前病变的发展。焦艺博等〔16〕研究表明，姜黄素对DEN诱发小鼠肝癌前病变有防治作用，与山药联合效果更佳；具体表现在体重回升、肝系数恢复、肝功能异常缓解、增生肝细胞分化程度增高、异型性减小，从而达到逆转肝癌前病变的效应。毛文超等〔17〕研究熊果酸对DEN诱发小鼠肝癌前病变的防护，张健等〔18〕研究黄芩苷对肝癌前病变小鼠肝功能的影响，均发现治疗组肝细胞异型性较模型组显著减小，说明这两种中药成分对增生异常肝细胞的分化有促进作用，但具体机制尚不明确。在离体实验中，杨志云等〔19〕发现肝癌前病变模型组血清中某些致癌因子有促进WBF2344细胞增殖，并向肝癌细胞方向分化的作用，苦参碱含药血清可逆转此种癌变，可能与下调 Notch1表达关系密切。

4 抗氧化损伤

汪霞等〔20〕实验证实，草苁蓉环烯醚萜(IGBR)显著升高了肝癌前病变大鼠血清超氧化物歧物酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)-PX活性，降低了丙二醛(MDA)水平；同时，IGBR提高了血清一氧化氮(NO)水平，提示IGBR具有明显的抗癌作用，其作用机制可能与IGBR抗氧化作用有关。宋艺君等〔21〕发现丹皮酚明显减少了肝细胞异型增生灶和异型增生结节数目；降低肝癌前病变大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)、谷胱甘肽巯基转移酶(GST)、诱导型NO合酶(INOS)、脂质过氧化物酶(LPO)水平，并升高血清中SOD、GSH-PX 水平；表明丹皮酚防治大鼠肝癌前病变的作用机制可能与改善肝功能，抑制脂质过氧化反应，提高抗氧化能力有关。许惠仙等〔22〕研究显示大豆异黄酮和皂甙能提高肝癌前病变大鼠血清 SOD、CAT、GSH-PX活性，降低 MDA及NO含量，提示大豆异黄酮和皂甙具有显著的抗化学致癌作用，其作用机制可能与提升抗氧化活性有关。

5 免疫调节

胡利荣等〔23〕证实健脾消积汤小剂量中药组转化生长因子(TGF)-β1显著降低，大鼠血清白细胞介素(IL)-2降低程度较模型组低，说明健脾消积汤对DEN诱发大鼠肝癌前病变有一定的抑制作用，其机制可能是通过抑TGF-β1的生成，减轻其对IL-2 的抑制作用，从而提高机体免疫功能，达到抑制肝癌变的作用。

6 保护肝细胞

韩雪等〔24〕研究显示，从珍珠梅中分离出5，2′，4′- 三羟基-6，7，5′- 三甲氧基黄酮(TTF1) 抑制肝癌前病变大鼠肝组织GST-P表达，大量活化葡萄糖调节蛋白(GRP)78，信号蛋白PRKR样内质网调节激酶(PERK)，肌醇需求因子(IRE)1α，活化转录因子(ATF)-6和Caspase12表达；说明TTF1对大鼠肝脏癌前病变有抑制作用，其机制可能与抑制内质网应激有关。谢日晶等〔25，26〕研究证实益气活血化瘀法通过提高肝组织中Smad4和TGF-β1的表达，抑制大鼠肝癌细胞的形成，而且，益气活血化瘀法对肝癌前病变肝组织亦有明显的修复作用。杨先照等〔27〕采用抗纤抑癌方灌胃给药的方法，降低了大鼠肝脏(α-SMA)的水平，抑制肝癌前病变大鼠肝星状细胞(HSC)的活化；RQ-PCR结果表明，抗纤抑癌方提高了肝癌前病变大鼠肝细胞生长因子(HGF) mRNA的表达；由此可见，抗纤抑癌方具有抗纤维化、延缓肝癌前病变发生的功能，其作用机制可能是通过调控HGF/c-Met系统，抑制肝星状细胞活化，起到抗纤维化作用来改善肝脏的微环境，进而延缓肝癌前病变的进展。

近年来国内外关于防治肝癌前病变的研究取得很大进展，但中医药干预肝癌前病变的研究仍存在一定局限性：肝癌前病变形成的原因及发病机制仍不明确；肝癌前病变没有诊断金标准，多数研究处于实验阶段，缺乏临床研究；中草药的复杂性使得其虽有良好临床疗效，但作用机制不明。随着医学的发展，科技的进步，中医药防治肝癌前病变的作用机制会逐渐明了，从而对推广中医药预防和治疗肝癌前病变提供基础。