老年性瘙痒症发病机制研究进展

张子衿 祝 钧 孟 宏 李 丽

(北京工商大学理学院化妆品科学与技术，北京 100048)

老年性皮肤瘙痒症为无原发性皮损仅有瘙痒症状的皮肤病〔1〕，多发于60岁及以上老年人群，是老年人最常见的皮肤病，严重影响患者生活质量〔2〕。Norman〔3〕对养老院中1 556例患者进行检查发现1 002例患有瘙痒及相关疾病，武娜等〔4〕发现济南军区青岛第二疗养院中1 286名60岁及以上老年人中老年性瘙痒症高达42.4%。中医将瘙痒称为“痒风”或“风瘙痒”，认为老年性皮肤瘙痒症主要原因是老年人五脏虚损，气血化生不足，皮肤失养而致干燥，血虚生风导致瘙痒，气滞血瘀使瘙痒加重〔5〕。现代医学认为老年性皮肤瘙痒症发病机制非常复杂，可能与多种因素有关〔6〕，具体机制并不完全清楚。为了更科学地解决老年人瘙痒问题，本文将从皮肤屏障功能、免疫系统、神经系统和内分泌系统阐述老年性瘙痒症衰老因素的发病机制。

1 老年人皮肤瘙痒症状

老年人皮肤瘙痒症的主要临床表现为皮肤干燥、变薄，瘙痒感最初发于一处，后逐渐扩大至全身，引发患者强烈搔抓，引起继发性皮损〔7〕。老年人皮肤瘙痒症有多发、反复、病程缠绵等特点〔8〕，影响老年人的睡眠，对患者情绪造成不良影响，严重影响老年人生活质量〔9〕。在诊断时应排除一些能导致瘙痒的原发疾病，初期可以用活组织检查和免疫荧光法检测，排除血液性疾病需要评估血液、生化和免疫学参数〔10〕。瘙痒可能是某些疾病的表现，还可能引起或加重其他原发疾病，应该高度重视。

2 老年人皮肤瘙痒症的发病机制

瘙痒可由多种机制产生。皮肤中的角质形成细胞、肥大细胞、淋巴细胞等，与特异性C神经纤维和A-delta 痛觉神经之间相互作用，末梢延伸至表皮和真皮连接处及表皮部位的特异性C神经纤维能传导来自皮肤的痒感〔10〕。诱发瘙痒内因分为生理性和病理性因素。生理性因素主要是衰老；病理性因素包括一些原发性皮肤病，如原发性淀粉样变、血液系统疾病，如真性红细胞增多症；代谢及内分泌疾病，如尿毒症、糖尿病等；传染病，如人类免疫缺陷病毒(HIV)及神经性皮肤病〔11〕。老年性瘙痒症的衰老因素主要有皮肤屏障功能受损、免疫系统衰老、神经退行性改变及内分泌系统变化〔6〕。

2.1皮肤屏障功能衰退 皮肤老化导致皮肤干燥和pH值增加，屏障功能衰退，降低对皮肤的保护能力，皮肤易受外界刺激，导致瘙痒症易发。

2.1.1皮肤干燥 干燥症是老年人瘙痒的主要原因之一，Valdesrodriguez等〔12〕通过对302名60岁及以上老人检查发现慢性瘙痒患者中有69%病因是干燥症。导致干燥症的外因是寒冷和干燥，干燥症多发于老年人主要由于皮脂腺和汗腺活动减少导致皮肤水分损耗增加〔3〕。角质层是皮肤的最外层，具有屏障功能，角质化是角质形成细胞从基底层迁移上升并扁平化成为角质细胞和角质细胞随细胞的死亡从皮肤上脱落的动态平衡过程，平衡出现问题会改变正常脱屑过程导致干燥症。多重的皮肤衰老变化都与干燥症相关〔13〕。

脂质是皮肤屏障的重要组成，皮肤表面脂质主要来源于皮脂腺和表皮细胞。衰老导致血管出现退化和紊乱，皮肤汗腺与皮脂腺周围的毛细血管的密度和数量减少。毛细血管网络系统是微循环调节最末端的功能性单元〔14，15〕，毛细血管的减少影响营养物质的输送和代谢产物的排出，汗腺和皮脂腺萎缩直接影响皮肤中的水分和油脂含量。表皮细胞分泌的脂质主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸等组成〔16〕，参与细胞的代谢和维持正常的屏障功能。50～80岁中老年人皮肤中板层小体分泌物的合成及分泌正常，但是在角质层中的脂质代谢过程有缺陷，从而影响角质层中的脂质〔17〕。

水通道蛋白(AQP)3利于水和甘油在细胞膜间的运输，以保持表皮含水量。衰老造成老年皮肤中AQP3表达下降导致干燥，AQP3对瘙痒的具体作用途径尚未阐明〔18〕。

2.1.2pH值增加 皮肤表面pH值是评价皮肤屏障功能的重要指标之一，正常情况下维持在4～6，衰老皮肤的缓冲能力逐渐下降，60岁及以上人群各检测部位的皮肤pH值高于年轻人，主要原因是汗液、皮脂分泌减少。正常状态下，皮肤颗粒层中板层体将脂质和脂质代谢相关的酶，如B-葡糖脑苷脂酶(BGC)和酸性鞘磷脂酶等〔19〕输送到颗粒层与角质层的交界处，这些酶将脂质分解代谢使其连接成具有屏障功能的复层板层膜结构。当皮肤pH值升高时，这些酶的活性降低影响脂质代谢。神经酰胺是复层板层膜结构的重要组成部分〔20〕，老年患者角质层神经酰胺水平减少，屏障功能降低。

pH值上升增加皮肤中丝氨酸蛋白酶的活性，激活神经元上蛋白酶活化受体(PAR)2、神经元释放P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)。蛋白酶使受体在细胞外裂解暴露肽配体，肽配体诱导PAR2自身活化激活磷脂酶C，磷脂酶C劈开4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)。DAG激活蛋白激酶(PK)C，蛋白激酶磷酸化并激活瞬时型电位感受器香草酸受体1离子通道(TRPV1)，导致瘙痒感〔21〕。此外，丝氨酸蛋白酶的活性提高，增加桥粒的降解，导致角质层的致密性降低。衰老导致细胞的脂质蛋白质膜和角质细胞的胞间连接被破坏，皮肤的屏障功能逐渐消亡〔13〕。

屏障功能受损还会导致接触性皮炎的发病率增加，表皮无法阻挡潜在抗原进入。当屏障阻挡功能失败，为了诱导屏障修复而释放炎症因子导致皮炎〔6〕。

2.2免疫系统衰老 免疫衰老是先天性和适应性免疫，与自身免疫反应增加有关，主要表现在其促炎作用和T细胞与B细胞的功能发生显著异常。促炎作用是由于天然T细胞的缺失导致T细胞机制下降〔6〕。辅助T细胞分为Th1和Th2细胞两种亚群，Th1细胞主要产生肿瘤坏死因子(TNF)-α与白细胞介素(IL)-2，Th2细胞主要产生IL-4、IL-6，正常生理状态下两者呈拮抗关系。丁媛等〔22〕研究显示老年人皮肤瘙痒症患者血清中TNF-α明显高于常人，TNF-α可能是老年皮肤瘙痒症的主要炎症介质。Murai等〔23〕发现孵育人类呼吸道上皮细胞过程中TNF-α诱导AQP3 mRNA的表达下调呈剂量和时间依赖性，推测TNF-α可能会通过下调AQP3的表达而导致皮肤干燥。此外，老年性皮肤瘙痒症的发病可能与特异性的IgE有关〔24〕。

2.3神经退行性改变 神经末梢出现年龄相关的改变，可能出现动作电位阈值增高〔25〕，疼痛性神经纤维传入功能缺陷使中枢抑制瘙痒的作用出现障碍〔18〕。此外，衰老过程中神经损伤会导致初级传入神经元释放的P物质等瘙痒介质增加，神经自身活化，诱发神经性瘙痒。在有瘙痒症状的情况下，伴随受损的神经功能，瘙痒可能会加剧〔17〕。

2.4内分泌系统变化

2.4.1糖皮质激素(GCS) 皮肤中瘙痒介质有IL-2、IL-6、IL-31、TNF-α、前列腺素、组胺、5-羟色胺(HT)、蛋白酶、P物质、阿片样物质、神经生长因子、神经递质、肽酶〔26〕。GCS与靶细胞质内的GCS受体(GR)相结合后产生抗炎效应，可以抑制IL-2、IL-6、TNF-α等炎症因子〔27〕。 GCS还可通过增加脂皮素的合成及释放而抑制前列腺素等物质。此外，GCS抑制肥大细胞脱颗粒现象，从而减少组胺、5-HT等瘙痒介质的形成。GR广泛分布于机体各个部位，随年龄增大而退化，老年人GCS反应性降低，导致其缓解瘙痒的功能下降。

2.4.2雄激素 顶泌汗腺和皮脂腺活动受雄激素分泌的影响，老年人雄激素分泌下降，导致皮肤干燥引起瘙痒。顶泌汗腺受到雄激素睾酮的调节和控制，而血浆总睾酮平均值与睾酮生成率随年龄增长而下降，顶泌汗腺的分泌功能也随之下降；皮脂腺的分泌能力与雄激素，尤其是肾上腺、睾丸分泌的睾酮有密切关系，老年人的肾上腺雄激素分泌下降，离体睾丸组织和精索静脉内睾酮也随年龄增长而下降〔15〕，皮脂的分泌随年龄增长而下降。

2.4.3雌激素 雌激素缺乏会导致皮肤萎缩的变化和皮肤随年龄增加而老化的加速。随着年龄的增加，雌激素分泌减少。雌激素不足会降低皮肤对氧化应激的防御，使皮肤变薄，皮肤中血管减少，胶原变少，弹性降低，皱纹增多，导致皮肤干燥增加〔28〕，加速皮肤老化可能间接导致瘙痒。

综上，老年性瘙痒症的一般外用药物治疗方法主要有：第一，通过外用润肤剂修复皮肤屏障功能缓解皮肤干燥和皮肤受外界刺激导致的瘙痒；第二，通过抑制瘙痒因子缓解其与神经元上的相应受体结合产生的瘙痒感，抗组胺药物抑制组胺，外用GCS有抗炎活性，免疫调节剂和炎症介质拮抗剂可干扰某些瘙痒因子；第三，麻醉药，如普莫卡因，通过阻滞神经冲动的传递；第四，薄荷醇通过激活瞬时型电位感受器TRPM8产生一种清凉感从而抑制瘙痒感。

老年性瘙痒症属于无原发性皮肤病，临床症状较轻时很少会引起患者的重视，大部分患者不会通过就医的方式来解决瘙痒的问题，另一方面，外用GCS、免疫调节剂等药物可能会产生副作用，所以，通过利用日常使用的化妆品来修复和增强皮肤屏障功能缓解瘙痒问题是较安全、较便捷的途径。外用化妆品提高皮肤水分含量、修复皮肤屏障功能、延缓衰老、抑制瘙痒介质都可以缓解瘙痒。老年人应重视皮肤护理，随时注意皮肤状态，尽量避免使用碱性的洗护用品，合理使用护肤品。同时，穿宽松的衣服，少抽烟喝酒，吃清淡的食物，保持良好的心态和规律的作息可减少诱发瘙痒的概率，预防和缓解老年人皮肤瘙痒问题。