二黄参苓合剂联合治疗早期糖尿病肾病气阴两虚夹痰瘀证的疗效与机制探讨*

★ 张媛媛张进军 刘怀珍 李居一 陈晓雯*

(安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230009)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy DN)，是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一，也是引起终末期肾病(End-stage renal disease ESRD)的主要原因[1]，严重影响糖尿病患者的生活和健康。DN一旦形成则很难逆转，约44%发展成ESRD[2]，ESRD需要透析或肾移植来治疗，给患者带来严重的经济负担。因此早期有效的干预DN，探讨其发病机制并予以相应的治疗具有重要的临床意义。本研究收集了我院门诊与住院早期糖尿病肾病气阴两虚夹痰瘀证患者60例，观察中药复方二黄参苓合剂干预DN的影响，旨在探讨其作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究60例病例均来自2016年2月—2017年2月就诊于安徽中医药大学第一附属医院门诊及住院部早期糖尿病肾病患者。随机分成2组，每组30例。其中对照组女14例，男16例，平均年龄(55.13士10.78)岁，平均病程(8.93士3.73)年。观察组女12例，男18例，平均年龄(56.53士9.41)岁，平均病程(9.50士3.75)年。两组在年龄、性别、病程等方面均无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 (1)纳入标准：所有患者均符合人民卫生出版社出版的《肾脏病学》[3]拟定的关于早期糖尿病肾病诊断标准，又符合《中药新药临床研究指导原则》[4]中证属气阴两虚夹痰瘀证的诊断标准。(2)排除标准：①检查证实由原发性高血压等其他全身性疾病所致肾病；②合并有肾小球肾炎、原发性释病综合征、尿路感染、梗阻等泌尿系疾病者；③1型糖尿病患者；尿蛋白定量>3.5g/24h；④合并有严重心脏疾病、肝功能异常、和造血系统等严重疾病、精神病患者；⑤合并有严重感染、糖尿病酮症酸中毒患者；⑥妊娠、哺乳期或近期有生育计划者；⑦需要长期接受激素治疗的患者；⑧对试验药已知成分过敏或过敏体质者。

1.3 治疗方法 各组均予以基础治疗，包括糖尿病教育、饮食控制、运动干预及常规降糖治疗(口服降糖药或胰岛素注射)，观察组在此基础上加用二黄参苓合剂(生黄芪20g、制黄精15g、山药15g、山萸肉15g、茯苓15g、丹参15g、苍术10g、白茅根30g、绞股蓝15g)，由安徽省中医院中药房代煎，每日2次，每次1袋。4周(28天)为一疗程。

1.4 观察指标 记录和对比两组治疗前后中医症候积分、血糖血脂、尿微量白蛋白(UALB)尿白蛋白/尿肌酐(UACR)、血清TGF-β1、Smad3、Smad7等变化。

1.5 中医症候疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则》(2002)拟定证候疗效评定标准。(1)显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；(2)有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，但不足70%；(3)无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。注：

2 结果

2.1 两组单项中医症状改善情况的比较 两组在改善倦怠乏力、口干咽燥、头晕耳鸣、五心烦热、头身困重、肢体疼痛、气短懒言、失眠等中医症状方面，差异有意义，表明观察组在改善大部分中医症状的疗效方面优于对照组；在肢体麻木、肌肤甲错、心慌、口唇紫暗等症状方面，两组疗效无差异。见表1。

2.2 治疗前后两组中医证候总积分比较 治疗前组间比较，差异无意义，表明治疗前两组在中医证候总积分方面具有可比性；治疗后两组证候总积分均较治疗前有所下降，差异有意义，表明两组在改善中医证候方面均有治疗作用，但治疗后组间比较有显著统计学差异，表明观察组在改善中医证候方面，疗效优于对照组。见表2。

2.3 两组中医证候综合疗效比较 两组经治疗后，观察组总有效率为83.3%，对照组总有效率为56.7%，经卡方检验，差异有意义，说明观察组总体疗效优于对照组。见表3。

2.4 两组治疗前后血糖比较 两组治疗前FBG、2hPBG、HbA1c比较，差异无意义，说明治疗前两组血糖水平具有可比性。两组治疗后FBG、2hPBG、HbA1c水平有所下降，差异具有统计学意义，但组间比较，差异无统计学意义。见表4。

2.5 两组治疗前后血脂比较 两组治疗前TG、TC、LDL-C比较，差异无意义，说明治疗前两组血脂水平具有可比性。两组治疗后TG、TC、LDL-C水平明显下降，且观察组较对照组可明显降低TG、LDL-C水平，差异具有统计学意义，但两组组间比较，TC水平无统计学意义。见表5。

表1 两组单项中医症状改善情况比较 例

注：标注▲表示两组有效率相比较，P<0.05；标注△表示两组有效率相比较，P>0.05。

表2 两组中医证候总积分比较

注：标注▲▲表示与治疗前相比，P<0.01；标注▲表示与治疗前相比，P<0.05；标注△表示与对照组相比，P>0.05；标注★表示与对照组相比，P<0.01。

表3 两组中医证候综合疗效比较(n=30) 例

表4 治疗前后两组血糖情况比较

注：▲表示与治疗前相比，P<0.05；△表示与对照组相比，P>0.05；*表示与对照组治疗前相比，P>0.05。

表5 治疗前后两组血脂比较

注：△表示与治疗前相比，P<0.05；▲表示与对照组相比，P<0.05；☆表示与对照组相比，P>0.05；*表示与对照组治疗前相比，P>0.05。

2.6 两组治疗前后UALB、UACR比较 两组治疗前UALB、UACR比较，差异无意义，说明治疗前两组UALB、UACR具有可比性。治疗后观察组UALB、UACR水平有所减少，但对照组治疗后差异无统计学意义；组间相比差异有意义。见表6。

表6 治疗前后两组UALB、UACR比较

注：△表示与治疗前相比，P<0.05；☆表示与治疗前相比，P>0.05；▲表示与对照组相比，P<0.05；*表示与对照组治疗前相比，P>0.05。

2.7 两组治疗前后血清TGF-β1、smad3、smad7比较 两组治疗前TGF-β1、Smad3、Smad7比较，差异无意义，说明治疗前两组TGF-β1、Smad3、Smad7具有可比性。治疗后两组TGF-β1、Smad3明显下降，Smad7升高，差异有意义，且组间比较，TGF-β1降低、Smad7升高方面，观察组优于对照组，但Smad3比较，差异无意义。见表7。

指标观察组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后TGF-β1(ng/L) 219．47±59．52☆ 163．70±52．79▲★ 224．76±64．17 192．40±57．81▲Smad3(pg/L)15．19±5．92☆10．37±4．88▲☆14．49±5．3111．59±4．34▲Smad7(ng/L) 56．80±15．04☆ 68．87±16．93▲★ 53．06±14．04 59．20±11．17▲

注：▲表示与治疗前相比，P<0.05；★表示与对照组相比，P<0.05；☆表示与对照组比较，P>0.05。

3 讨论

DN是糖尿病最常见的慢性微血管并发症，在糖尿病患者人群中的发病率约20%～40%[5]，超过10年病程的2型糖尿病患者中累积发病率20%[6]。当下，DN已成为糖尿病患者致死的主要原因，是发达国家慢性肾脏病的首位病因，也是我国ESRD的重要病因。

DN的发病机制尚未完全阐明，很多因素参与DN的发展，其中细胞因子的作用不容忽视，在这些细胞因子中TGF-β1是核心因子，亦是主要的致肾小球硬化因子，参与DN发病的最后通路，而Smads蛋白是目前所知的唯一的TGF-β受体胞内激酶底物，介导TGF-β的胞内信号传导过程，研究提示DN由TGF-β/Smads通路失衡引起，导致纤维结合蛋白增加、聚集，最终形成肾小球硬化与间质纤维化[7]。因此对TGF-β/Smads信号通路的深入研究，有望揭示DN的发病机制，为探索新的治疗途径及药物提高理论依据。

中医学认为，消渴病肾病是消渴病日久迁延不愈的结果，气阴两虚是消渴病的基本病机，气虚无力推动津液的循行而致痰湿生成；气虚无力运血而致血瘀。本研究认为“气阴两虚夹痰瘀证”是 DN 的发病基础，结合多年临床经验，运用自拟的具有益气养阴、化痰通络功效的经验方(二黄参苓合剂)对DN进行干预治疗。药物组成包括：黄芪、制黄精、山药、山萸肉、茯苓、丹参、苍术、白茅根、绞股蓝。方中黄芪补气健脾、益卫固表、利尿消肿，为补中益气之要药；黄精为气阴双补之品，补益肺脾肾，两药结合，共奏益气养阴之效，合而为君。山药益气养阴，山萸肉既能补肾益精，又能固精缩尿，补益之中兼具封藏之功，共为臣药。DN发病日久，则痰湿、瘀血互生，丹参活血祛瘀，绞股蓝即补益脾气之虚，又清解内郁之热毒。脾为生痰之源，脾气健则痰湿自清，茯苓、苍术合而为用，共奏益气健脾、燥湿化痰之功。祛湿不利小便，故佐以白茅根，清热兼利尿，使湿热从小便而去。本研究结果显示观察组在改善倦怠乏力、口干咽燥、头晕耳鸣、五心烦热、头身困重、肢体疼痛、气短懒言、失眠等中医症状、中医证候以及总有效率等方面，疗效方面优于对照组，因此二黄参苓合剂联合治疗在改善患者临床症状、提高生活质量等方面的疗效更为显著，具有更大优势。

本研究结果显示两组治疗后FBG、2hPBG及HbA1c水平有明显下降，但组间比较，差异无统计学意义，分析原因，考虑与入组后患者积极控制饮食、配合运动、合理应用口服降糖药或胰岛素积极控制血糖密切相关。但现代药理研究证实，组方中的黄精、山茱萸、茯苓、苍术、白茅根、绞股蓝等均能不同程度改善胰岛素抵抗、增加肝糖原合成，具有一定降糖作用。组方中黄精、山药、茯苓、白茅根、绞股蓝等均具有调节血脂的作用，组方中黄精、白茅根等均能降低尿蛋白，可以推测，二黄参苓合剂对于改善患者糖脂代谢、降低尿蛋白具有一定辅助意义，这与本研究结果一致。本研究中指出治疗后两组TGF-β1、Smad3均有所下降，Smad7升高，提示二黄参苓合剂可通过抑制TGF-β/smad信号通路、减轻炎性反应，从而发挥对肾脏的保护作用。这与临床上多位学者对组方中单味药物研究结果也是一致的，如研究表明，黄芪注射液能通过下调TGF-β1表达，抑制系膜细胞增生，减少细胞外基质堆积，从而延缓肾小球硬化进程[7]。用黄精多糖给DN大鼠灌胃12周后，大鼠血糖及24h尿蛋白均显著下降，同时肾脏TGF-β1、内皮素-1(ET-1)表达明显下降，推测黄精多糖可通过抑制肾纤维化进程，从而对肾脏起到保护作用[8]。山茱萸颗粒可显著减轻DN大鼠肾脏病理改变，同时能下调DN大鼠肾脏组织smad3、TGF-β1的表达，推测其作用机制可能与抑制smad/TGF-β信号通路的激活有关[9]。

可见二黄参苓合剂能明显降低患者尿微量白蛋白、尿白蛋白/肌酐，减轻肾脏损害，延缓DN进展；并能降低血糖血脂，改善早期DN患者糖脂代谢。推测其可能通过TGF-β/Smad信号通路，减轻肾脏炎性反应，从而延缓肾纤维化进程。

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