托伐普坦治疗肝硬化低钠血症研究进展

柏梅综述，梅浙川审校

低钠血症（hyponatreima in cirrhosis）是肝硬化患者的常见并发症，尤其在肝硬化失代偿期阶段，低钠血症的发生率高达22%[1，2]。在一项有997例患者的多中心前瞻性研究中，血清钠≤135 mmol/L所占比例为49%，血清钠≤130 mmol/L、125 mmol/L、≤120 mmol/L的比例分别为 21.6%、5.7%、1.2%[3]。低钠血症分为低血容量性低钠血症、等血容量性低钠血症和高血容量性低钠血症（或称稀释性低钠血症）。研究报道，低血容量性低钠血症仅占肝硬化低钠血症中的10%，而占主要比例的是高血容量性低钠血症，故本文所指的肝硬化低钠血症为高血容量性低钠血症（即稀释性低钠血症）[4，5]。高血容量性肝硬化低钠血症是指血清钠＜130mm/L伴有腹水和（或）水肿的肝硬化病人，多继发于肝硬化腹水，其发生的主要病理生理特点是细胞外液容量扩张及肾钠潴留，常伴有水肿症状[1，6，7]。肝硬化低钠血症的临床表现主要取决于其血钠水平下降的程度及速度，临床上主要有食欲不振、恶心、频繁呕吐、腹胀、乏力、消瘦、表情淡漠、视力下降、肌张力降低、腱反射减弱等。当血钠≤115 mmol/L时，临床症状较明显，表现为乏力、头痛、肌肉痉挛，表情淡漠、嗜睡，精神失常、谵妄、惊厥或昏迷，甚至因低钠性脑病而呼吸心跳骤停。而肝硬化并发急性低钠综合征（ALNS）患者则大多表现为恶心、呕吐、乏力等消化道症状，重者出现定向力丧失、视力模糊、躁动、昏迷及周围循环衰竭症状。然而，上述临床表现均缺乏特异性，而且低钠血症几乎总在肝病终末期，所以低钠血症的临床表现往往被原发病肝硬化所掩盖。肝硬化低钠血症的发生主要是在外周血管扩张导致有效循环血容量不足的病理基础上，机体长时间处于交感神经兴奋增强、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、非渗透性抗利尿激素分泌的代偿状态，导致的水潴留、肾脏清除自由水障碍、AVP活性增加以及腹水的出现，进而发展为低钠血症[2，4]。另Kowalski et al[8]指出肝硬化患者外周血管床的扩张是引起心脏排出量增加、机体处于高血流动力状态的原因，许多研究已证明肽类物质参与了这一病理发生过程，最具代表的即一氧化氮（NO）。在Cornel和Sieber et al[9，10]与 Pizcueta P 和 Pizcueta MPet al[11，12]研究中证实一氧化氮的血管舒张效应作用于系统及内脏血管，且在肝硬化大鼠中竞争性地抑制一氧化氮的生物合成，可增加动脉压力及肾小球滤过率。肝硬化低钠血症的发生是多因素的，其中自由水的清除障碍是导致低钠血症的主要因素。然而，造成这种自由水清除障碍的最为主要的原因是肝硬化患者体内AVP水平的升高[13，14]。低钠血症是增加肝硬化患者死亡风险的一个独立危险标志，它较血钠正常的肝硬化病人更易发生肝性脑病、肝肾综合征、自发性性腹膜炎，且发生率与低钠程度呈正相关[3，13，15]。根据一项研究，血清钠离子水平是反映肝移植前肝硬化病人门脉高压水平，2005年美国器官移植网中心已将血清钠离子水平纳入了实验室检测，以作为肝移植接受者的一个检测指标，同时低钠血症也是评价肝移植预后的一项重要指标[2，16]。

通过对肝硬化低钠血症的治疗，可以延缓患者的病情进展，避免相关并发症的出现，从而提高患者的生活质量。临床上，经过常规的入量限制、抗醛固酮利尿剂和袢利尿剂的使用，及必要时高渗盐水治疗，低钠血症却未得到明显的改善。近几年来，随着对肝硬化低钠血症发病机制认识的不断深入，发现AVP非渗透性分泌增加是导致肝硬化低钠血症的主要因素[17]。临床上，针对AVP这一发病因素，已将vaptans用于肝硬化低钠血症的治疗。托伐普坦是（tolvaptan）一种新型的强有力的选择性的非肽类精氨酸加压素（AVP）受体拮抗剂，其治疗肝硬化低钠血症的临床疗效已得到临床研究证实。

1 药理作用机制

精氨酸血管升压素致低钠血症主要是通过作用于集合管上皮细胞基底膜侧的V2受体（G蛋白偶联受体），经V2受体-Gs-AC-cAMP-PKA通路，实现跨膜信号的转导，最终使上皮细胞内含水孔蛋白AQP-2的小泡镶嵌到上皮细胞的顶端膜中，形成水通道，从而使顶端膜对水的通透性增加，水的重吸收增多[17，18]。托伐普坦作为首个口服剂型选择性加压素受体V2拮抗剂，于2009年5月获美国食品和药品管理局（FDA）批准，用于治疗高容量和等容量低钠血症，是目前唯一获准治疗低钠血症的药物，也是中国市场首个且唯一的V2受体拮抗剂，它与V2受体的亲和力是AVP与V2受体结合的1.8倍[19，20]。其作用机制是通过结合肾脏集合管上的V2受体，以阻止集合管上皮细胞的水孔蛋白AQP-2镶嵌入顶端膜里，减少水通道，从而抑制水的重吸收，而不影响尿液中钠、钾的排出。最终减少水的潴留，血清Na+水平升高[21，22]。

2 药物代谢动力学

目前，托伐普坦的绝对生物利用度还尚不清楚，口服的托伐普坦在血液循环中约99%与血清蛋白结合，且有40%的比例不受食物影响而被稳定吸收。托伐普坦一般在口服后的2～4小时达到血药峰浓度并开始发挥作用，4～8小时达到药效的最大水平。另外，托伐普坦的起始剂量是15 mg，24小时后可增加至30 mg，在疗效差时，最大剂量可增至60 mg[20]。在口服剂量＜60mg的情况下，药物峰浓度与服用剂量成正比；若服用剂量＞60 mg，峰浓度升高并不显著，且与剂量无正相关关系；当单次口服剂量≥300 mg时，药物峰浓度到达平台期。托伐普坦在口服后的24小时之内，肾脏清除自由水增加，但其主要是在口服后的前12小时发挥作用（60%），这可能与托伐普坦的半衰期约为12小时相关。托伐普坦经口服进入血液循环后，主要通过肝脏的酶P450（CYP）3A代谢，几乎不经肾脏排出（＜1%以原型经肾脏尿液排出）[20，23]。

3 临床疗效

现多项临床研究已证实托伐普坦可有效地提高肝硬化低钠血症病人的血清Na+浓度，增加肾脏自由水的排出，加快血清Na+的恢复，改善体征和症状，减少病人的住院天数。一项研究表明，口服托伐普坦治疗可使病人的住院天数平均缩短2.12天[24，25]。我国另有研究应用托伐普坦治疗失代偿期肝硬化稀释性低钠血症患者1周后，患者的血钠浓度较基线明显升高，腹水减少，尿量增加，与对照组相比差异有统计学意义；下肢水肿、肝功能及血生化部分指标改善，与对照组相比差异无统计学意义[26]。另，国外Shrier et al对不同原因所致低钠血症的448例患者进行了随机对照研究，发现与安慰剂组相比较，以起始口服15 mg托伐普坦（后视病情变化调整剂量至30 mg或60 mg）治疗高血容量性低钠血症或等容量性低钠血症病人，血清Na+明显升高，且有明显的统计学意义。Cárdenas et al对该项研究里的120例肝硬化低钠血症患者进行了再次分析，发现血清钠水平均得到有效的提高，并且在服用托伐普坦治疗过程中，病人未出现严重的相关药物副作用，且发现在停用托伐普坦治疗后，血清钠水平又回到治疗前水平。有研究在上述试验基础上进行了延伸，在111例研究对象里包括20例肝硬化患者，以探讨托伐普坦长期使用的疗效及安全性，结果显示在治疗的第50周，约60%患者血清钠水平维持在正常浓度，另在超过4年的研究里，仅有1例患者中断试验，且在短时间内，未发生神经脱髓鞘综合症等副作用[17，27]。

与传统的治疗方法相比，托伐普坦提高血清钠水平的效果更为显著，在最初的研究中，托伐普坦组较入量限制组血清钠水平的提高更加明显，且两组相比较有统计学的差异[17，28]。与常规利尿剂治疗相比较，托伐普坦组不增加Na+、K+的排出，可降低尿液渗透压。Andrés Cárdenas et al将托伐普坦与常规利尿剂（速尿联合螺内酯）进行对比研究，发现托伐普坦组在提高血清钠程度上较常规利尿剂组更加有效且有统计学差异[29]。目前，虽未查找到托伐普坦与常规利尿剂联合治疗肝硬化低钠血症的相关研究，但一项由赛诺菲-安万特制药公司开展的针对沙他伐坦联合利尿剂治疗肝硬化低钠血症的长达1年的研究中发现，与安慰剂组相比较，沙他伐坦联合利尿剂组因药物戒断综合征而增加了死亡的风险[13，30]。虽托伐普坦治疗肝硬化低钠血症的有效性得到临床证实及肯定，但并不能提高患者的生存率，降低死亡风险。我国一项荟萃分析评价了包括托伐普坦在内的V2受体拮抗剂在治疗肝硬化腹水中的短期和长期疗效，总共纳入了14项研究，其中包括16个随机对照组和2620例患者，结果分析显示托伐普坦在病人的短期治疗和长期治疗中，均不能改善患者生存率[31]。

4 安全性及注意事项

托伐普坦具有良好的安全性，在使用过程中，最常见的不良反应包括口干、恶心、烦渴、多尿、尿频、眩晕、尿路感染、高血糖等副作用，基本上可以通过对症处理而缓解或耐受。但近几年，随着对托伐普坦的深入研究及随访时间延长，发现了一些需要引起重视的不良反应。通过一项对心力衰竭、肝硬化患者的随机对照研究，托伐普坦经FDA批准而被用于低钠血症的治疗。同时也有研究报道肝功能受损的患者在使用托伐普坦过程中，发生急性肝衰竭的风险增大，且在2015年3月《世界消化杂志》关于托伐普坦治疗多囊肾进展的多中心研究的报道中，发现托伐普坦具有导致肝衰竭和死亡的风险。因此FDA规定托伐普坦禁用于肝脏疾病或肝硬化的治疗[20，32]，且FDA规范托伐普坦连续使用天数应小于30天，这主要基于一项对1400例常染色体显性遗传多囊肾疾病患者的3年对照研究发现，有3例患者在每日服用120 mg托伐普坦情况下，出现谷丙转氨酶及总胆红素的明显升高，故托伐普坦使用天数大于30天可使肝脏转氨酶升高及肝脏毒性增加[23]。近几年来，研究表明，与安慰剂组相比，托伐普坦治疗组消化道出血的发生率更高。一篇关于托伐普坦治疗肝硬化低钠血症有效性的临床研究显示，托伐普坦组和安慰剂组发生消化道出血的比例分别为10%和2%[29]。部分文献报道消化道出血风险的增加可能与托伐普坦影响了维生素K依赖的凝血因子和血小板功能相关，具体机制还有待进一步研究。由于现无控制消化道出血的方法，对于有静脉曲张高风险或曾经有静脉曲张、消化道出血病史的患者，不主张使用托伐普坦治疗[13]。另外，由于托伐普坦治疗低钠血症增加了自由水的排除，使得机体有效循环血容量下降，所以在治疗过程中应长期随访电解质、肾功能等相关检测指标，以免因过快纠正血钠浓度而导致高钠血症和（或）肾功能损害，且每日血钠浓度的提高范围应控制在8～10 mmol/l以下[14，33]。对于使用托伐普坦等精氨酸抗利尿激素受体V2拮抗剂的病人不应限制水的摄入量（尤其在口渴时），这主要是因为肝硬化腹水病人在血容量减少的基础上更易导致肾功能的损害。但近期国内一篇关于托伐普坦治疗肝硬化低钠血症的Meta分析研究通过对血清钾浓度、血清肌酐、心率以及血压在托伐普坦与安慰剂研究前后变化的分析显示，托伐普坦并不影响上述结局指标的改变[34]。

在药物相互作用方面，因酮康唑、依曲康唑、克拉霉素、沙奎那韦、利托那韦、奈法唑酮、异搏定、地尔硫卓、氟康唑、红霉素等药物可抑制CYP3A酶，这些药物与托伐普坦联用，可阻碍其降解，增加该药物的作用时间，故在使用托伐普坦治疗时，应注意是否与相关药物的同时使用，避免因托伐普坦作用时间延长，而不能控制血钠提升速度，以致发生相关的不良反应。相反，利福平、利福布汀、巴比妥类药物、苯妥英、立痛定可促使CYP3A酶的生成，若上述药物与托伐普坦同时应用，则可缩短托伐普坦的作用时间，因而需要增加托伐普坦的使用剂量。

5 结语

综上所述，托伐普坦可以有效地改善肝硬化患者低钠血症，从而提高患者的生活质量。尽管目前仍无相关证据可以表明低钠血症的纠正可影响患者的预后，但能明确的是严重低钠血症会增加患者的住院率。托伐普坦作为一种新型的排水利尿剂，在治疗肝硬化低钠血症方面已获得显著的临床疗效，为临床治疗肝硬化低钠血症提供了新选择。但值得注意的是，并不是每例肝硬化低钠血症或腹水的病人均需要vaptans治疗，且托伐普坦的使用应限制在血清钠≤125 mmol/l或有低钠血症伴有症状的患者[4]，其具体临床使用应结合患者病情特点而有的放矢。近期一篇关于托伐普坦治疗低钠血症疗效及安全性的Meta分析的文献报道[35]，托伐普坦在治疗低钠血症过程中，不增加不良反应的发生率及病死率。然而，托伐普坦对肝硬化低钠血症的长期疗效及远期不良反应，目前仍缺乏临床试验及循证医学研究。另外，与常规利尿剂联合使用的利弊也有待临床研究证实。

【参考文献】

[1]Ginès P，Guevara M.Hyponatremia in cirrhosis:pathogenesis，clinical significance，and management.Hepatology，2008，48（3）:1002-1010.

[2]Sinha VK，Ko B.Hyponatremia in cirrhosis—pathogenesis，treatment，and prognostic significance.Adv Chron Kid Dis，2015，22（5）:361-367.

[3]Angeli P，Wong F，Watson H，et al.Hyponatremia in cirrhosis:results of a patient population survey.Hepatology，2006，44（6）:1535-1542.

[4]Habib S，Boyer TD.Vasopressin v2-receptor antagonists in patients with cirrhosis，ascites and hyponatremia.Therap Adv Gastroenterol，2012，5（3）:189-197.

[5]向慧玲.肝硬化低钠血症与Vaptans.世界华人消化杂志，2010，18（12）:1244-1249.

[6]Ginès P，Cárdenas A.The management of ascites and hyponatremia in cirrhosis.Semin Liver Dis，2008，28（1）:43-58.

[7]Kuiper JJ，de Man RA，van Buuren HR.Review article:management of ascites and associated complications in patients with cirrhosis.Aliment Pharm Ther，2007，26（suppl 2）:183-193.

[8]Koealski HJ，Abelmann WH.The cardiac output at rest in Laennec’s cirrhosis.J Clin Invest，1905，32（10）:1025-33.

[9]Cornel C，Sieber，Robertoj，et al.Nitric oxide mediates hyporeactivity to vasopressors in mesenteric vessels of portal hypertensive rats.Gastroenterology，1992，103（1）:235-239.

[10]Sieber CC，Carloslopez-Talavera J，Groszmann RJ.Role of nitric oxide in the in vitro splanchnic vascular hyporeactivityin ascitic cirrhotic rats.Gsatroenterology，1993，104（6）:1750-1754.

[11]Pizcueta P，Pique J，Fernandez M，et al.Modulation of the hyperdynamic circulation of cirrhotic rats by nitric oxide inhibition.Gastroenterology，1992，103（6）:1909-1915.

[12]Pizcueta MP，Pique JM，Bosch J，et al.Effects of inhibiting nitric oxide biosynthesis on the systemic and splanchnic circulation of rats with portal hypertension.Br J Pharmacol，1992，105（1）:184-190.

[13]Boyer TD.Tolvaptan and hyponatremia in a patient with cirrhosis.Hepatology，2010，51（2）:699-702.

[14]Facciorusso A.Role of vaptans in the management of hydroelectrolytic imbalance in livercirrhosis.World J Hepatol，2014，6（11）:793.

[15]Fernández-Esparrach G，Sánchez-Fueyo A，Ginès P，et al.A prognostic modelfor predicting survivalin cirrhosis with ascites.J Hepatol，2001，34（1）:46-52.

[16]Biggins SW，Rodriguez HJ，Bacchetti P，et al.Serum sodium predicts mortality in patients listed forlivertransplantation.Hepatology，2005，41（1）:32-39.

[17]Gaglio P，Marfo K，Chiodo J.Hyponatremia in cirrhosis and end-stage liver disease:treatment with the vasopressin v2-receptor antagonist tolvaptan.Dig Dis Sci，2012，57（11）:2774-2785.

[18]Thuluvath PJ，Maheshwari A，Wong F，et al. Oral v2 receptor antagonist（rwj-351647） in patients with cirrhosis and ascites:a randomized，double-blind，placebo-controlled，single ascending dose study.Aliment Pharmacol Therap，2006，24（6）:973-982.

[19]陈平，吴云林.托伐普坦治疗肝硬化腹水合并低钠血症临床研究进展.内科理论与实践，2015，10（4）:256-258.

[20]Rangaraian B，Binoy V，Hingmire SS，et al.Tolvaptan.South Asian J Cancer，2014，3（3）:182-184.

[21]Zhang X.Clinical efficacy of tolvaptan for treatment of refractory ascites in liver cirrhosis patients.World J Gastroenterol，2014，20（32）:11400.

[22]Chung SH，Jun DW，Kim KT，et al.Aquaporin-2 urinary excretion in cirrhosis:relationship to vasopressin and nitric oxide.Dig Dis Sci，2010，55（4）:1135-1141.

[23]Nemerovski C，Hutchinson DJ.Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure，cirrhosis，or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan:a clinical review.Clin Ther，2010，32（6）:1015-1032.

[24]Grant P.Cost effectiveness of tolvaptan.BMJ，2011，342:d1947.

[25]Cyr PL，Slawsky KA，Olchanski N，et al. Effect of serum sodium concentration and tolvaptan treatment on length of hospitalization in patients with heart failure.Am J Health Syst Pharm，2011，68（4）:328-333.

[26]阚晓，崔蕾，潘家超，等.托伐普坦治疗肝硬化失代偿期患者稀释性低钠血症. 中华传染病杂志，2013，31（11）:658-662.

[27]Fukui H.Do vasopressin v2 receptor antagonists benefit cirrhotics with refractory ascites World J Gastroenterol，2015，21（41）:11584.

[28]Gheorghiade M，Gottlieb SS，Udelson JE，et al. Vasopressin v2 receptor blockade with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am J Cardiol，2006，97 （7）:1064-1067.

[29]CárdenasA，GinèsP，MarottaP，etal.Tolvaptan，an oral vasopressin antagonist，in the treatmentofhyponatremia in cirrhosis.J Hepatol，2012，56（3）:571-578.

[30]Schrier RW，Gross P，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan，a selective oral vasopressin v2-receptor antagonist，for hyponatremia.New Engl J Med，2006，355（20）:2099-2112.

[31]Yan L，Xie F，Lu J，et al.The treatment of vasopressin v2-receptor antagonists in cirrhosis patients with ascites:a meta-analysis of randomized controlled trials.Bmc Gastroenterol，2015，15（1）:1-13.

[32]John S，Thuluvath PJ.Hyponatremia in cirrhosis:pathophysiology and management.World J Gastroenterol，2015，21（11）:3197-3205.

[33]European association for the study of the liver.Easl clinical practice guidelines on the management of ascites，spontaneous bacterial peritonitis，and hepatorenal syndrome in cirrhosis.J Hepatol，2010，53（3）:397-417.

[34]郭皓，吴利娟，金哲，等.血管加压素V2受体拮抗剂托伐普坦治疗肝硬化并低钠血症和肝性水肿的系统评价.世界华人消化杂志，2016，24（6）:938-946.

[35]张翔云，杜闪闪，祖冬妮，等.托伐普坦治疗低钠血症疗效及安全性的 Meta分析.重庆医科大学学报，2016，41（9）:964-970.