纳米骨粘合剂在骨折固定中的研究进展*

梁仟朱飞燕黄江鸿王大平熊建义*

粉碎性骨折目前的治疗方法主要是通过钢板、螺钉、钢针、钢丝等内固定物对骨碎块固定，或者仅保持骨折力线稳定让其自行愈合。这常导致骨碎块固定不稳、畸形愈合、延迟愈合或不愈合、骨不连等问题，甚至遗留肢体功能障碍，且内固定物费用昂贵或者需要二次手术取出。因此，粉碎性骨折的固定是创伤骨科一个亟需解决的重点难题。医用骨粘合剂是一种能使骨碎块复位良好的新型骨折固定材料，具有易塑形、操作简便、性能稳定、并发症少等优点，能解决内固定物治疗粉碎性骨折导致的骨碎块固定不稳、手术复杂、易感染、费用贵等问题[1-4]。医用骨粘合剂的粘接原理包括分子间吸附、机械互锁和化学键结合[5,6]。粘接强度是评价医用骨粘合剂临床应用性能的一个重要指标，也是骨科应用的根本属性。粘接机理和粘接强度在很大程度上决定了医用骨粘合剂的骨科应用范围和效果。由于医用骨粘合剂粘合力低，且机械性能、生物相容性及骨传导性较差，其目前在骨科领域中主要应用于关节假体置换、骨质疏松、骨肿瘤切除重建和椎体压缩性骨折经皮椎体成形术等，而对骨折固定的应用很少[7]。

因此，需要寻找一种改进医用骨粘合剂的方法提高其粘合力和机械性能，能直接粘接骨折断端；同时又能使其降解与骨生长同步，并且在局部促进成骨细胞的生长，从而起到既固定骨折，又促进骨愈合的作用[8]。学者曾通过添加金属、碳、聚芳基酰胺纤维等物理改性或化学结构修饰改性以改善医用骨粘合剂的粘合力和生物性能，但对于粘接骨折断端的效果仍不理想[9]。为继续探索克服医用骨粘合剂缺陷的方法，近来骨组织工程尝试通过纳米技术对其进行纳米改性研究，为骨折特别是粉碎性骨折的固定提供了全新的方法，具有广阔的应用前景。本文就国内外纳米骨粘合剂对骨折固定的研究进展做一综述，为粉碎性骨折的治疗提供参考。

1 纳米骨粘合剂概况

纳米材料是一种由在三维空间中至少有一维处于1 nm～100 nm范围的超微颗粒材料组成的粉状或团块状天然或人工材料。纳米材料的界面原子占极大比例，而且原子排列方式各异，界面周围的晶格结构互不相关，具有异于晶态、非晶态的特殊结构[10]。纳米微粒的比表面积、表面原子数、表面能以及表面张力等随粒径的下降而急剧增加，由于表面能、小尺寸、量子尺寸及宏观量子隧道等效应，导致纳米材料的热学性能、力学性能、磁性、光学、超导性和表面稳定性不同于常规粒子[11-13]。因此，当纳米材料的结构单元小到纳米范围，其各项性质会发生显著改变，出现新的理化和生物学特性。近年来，骨组织工程尝试利用纳米技术对医用骨粘合剂进行纳米改性研究，显示出其物理、化学、生物学等方面的特异性质，如能有效改善粘合力、机械性能、生物相容性及骨传导性等[14]，且能使得降解速度与骨折愈合时间相适应。但目前纳米骨粘合剂对骨折固定的研究仍较少，尚未达临床应用阶段。当前，骨组织工程通过纳米技术合成了多种新型的纳米骨修复材料，如纳米陶瓷、纳米高分子聚合物、纳米复合材料、纳米仿生骨等。纳米骨修复材料具有室温固化、机械性能高、应用简便等优异的理化性质和生物相容性好、可生物降解、一定骨诱导性等生物学特性[15]。但纳米骨修复材料主要是作为细胞支架材料修复骨缺损，由于粘合力低等原因而难以应用于骨折的固定。因此，制备粘合力更强的纳米骨粘合剂以治疗骨折已经成为骨组织工程的重点研究内容。

2 纳米骨粘合剂在骨折固定中的研究

骨折固定领域中，纳米骨粘合剂的研究集中于 -氰基丙烯酸酯类（ -cyanoacrylates,CAs）、聚甲基丙烯酸甲酯（polymethylmethacrylate,PMMA）、磷酸钙（calcium phosphate,CP）及磷酸镁（magnesium phosphate,MP）等4种临床常用的医用骨粘合剂[16]。学者通过直接制备纳米颗粒构成的医用骨粘合剂或复合纳米单体、复合材料，对医用骨粘合剂纳米改性，以弥补其不足，提高其粘合力及生物学性能而适用于固定骨折。

2.1 CAs纳米骨粘合剂

CAs骨粘合剂主要包括 -氰基丙烯酸正丁酯、-氰基丙烯酸异丁酯、 -氰基丙烯酸正辛酯等[17,18]。其乙烯类单体碳原子连接的极性基团能产生诱导效应，具备迅速粘接生物组织的特殊结构[19]，具有一定粘接强度；还具有能在室温固化、固化速度快等特点；在体内也能降解，无致癌、致畸等毒性[20]。近十年来，CAs骨粘合剂已逐渐应用于骨折的粘接固定，主要适用于骨碎块多、骨质较薄和骨折周围有重要神经、血管，以克服放置钢板、螺钉等内固定物的缺陷[20-22]。但CAs骨粘合剂对骨折部位多孔和粗糙表面填隙不充分，粘合强度及弹性也较差；另外，其固化过程放热，能对周围组织结构造成热烧伤；且降解缓慢，妨碍骨组织愈合，从而限制了在骨折固定中的广泛应用[20]。骨组织工程通过复合有机或无机纳米材料改善CAs骨粘合剂的粘合力、力学性能及生物性能，以满足骨折固定的要求。Ghasaban等[23]将2-乙基-2-羟甲基-1，3-丙二醇-三甲基丙烯酸酯和多面体倍半硅氧烷纳米粒子作为交联剂加入到 -氰基丙烯酸异辛酯中，可以提高该粘合剂的粘合力和机械性能，也降低其降解速度，从而减少了甲醛的生成速率和生成量，达到降低毒性、提高生物相容性的目的。改善CAs骨粘合剂的机械性能及生物性能的同时，而又不影响甚至能促进粘合剂对骨折愈合的作用，也是学者对 CAs纳米骨粘合剂追求的目标。Kim等[24]将CAs骨粘合剂复合纳米硫酸钙，研究表明经改性的纳米CAs骨粘合剂能改善骨传导性及力学性能，提高了骨折愈合后的力学强度，且能促进成骨细胞迁移及骨折愈合。赵喆等[25]在CAs骨粘合剂加入纳米硫酸钙和淫羊藿素对其纳米改性研究。体外实验研究表明CAs纳米骨粘合剂的细胞毒性不高于普通医用粘合剂，但前者的力学强度和凝固时间明显优于后者，且具有促进成骨的作用。与此同时，Li等[26]在赵喆的体外实验基础上将45只新西兰大白兔构建尺骨骨折模型，分成实验组（CAs纳米骨粘合剂固定）、对照组（普通医用骨粘合剂固定）、空白组（不做处理），结果表明该CAs纳米骨粘合剂不影响骨折愈合，且有利于愈合，可能是固定粉碎性骨折理想的骨粘合剂。磁性氧化铁纳米粒子生物相容性较好，又具有磁响应性和超顺磁性。于是学者通过复合磁性氧化铁纳米粒子和体外施加恒定静磁场等方法对CAs骨粘合剂进行改性，以期得到更加合适骨折固定的粘合剂。Ittrich等[27]通过外加磁场对复合磁性氧化铁纳米粒子的CAs骨粘合剂进行调控，结果表明该CAs纳米骨粘合剂在渗出较多的骨折湿性环境中的粘合性增强，愈合强度增大；电镜下观察其能顺应磁场方向聚集，磁场响应性良好；同时细胞相容性实验表明该CAs纳米骨粘合剂对细胞无毒性。另外，近年来，学者利用CAs骨粘合剂良好的生物相容性制备载药纳米材料进行药物控释和在亲水材料表面构筑超疏水多孔薄膜，对预防骨折固定感染有潜在的应用价值，引起很大的关注[28,29]。目前一系列的研究表明复合纳米材料能提高CAs骨粘合剂的粘合力，且能通过其他调控实现其促进骨折愈合的作用，认为 CAs纳米骨粘合剂是最有希望应用于骨折固定的骨粘合剂之一。然而CAs纳米骨粘合剂的粘合力仍无法满足各种复杂骨折对固定力学性能的要求，且其碳碳主链在体内尚缺乏有效的降解机制[30]。需继续探索CAs骨粘合剂复合纳米材料或其他新型材料的研究，制备更加理想的骨粘合剂应用于粉碎性骨折的复位固定，如提高粘合力的同时能够在骨折断端释放有效浓度的药物以促进骨折愈合、预防感染，还要保证良好的降解性能，是目前骨组织工程研究的重点。

2.2 PMMA纳米骨粘合剂

PMMA骨粘合剂是由甲基丙烯酸甲酯的均聚物或共聚物与单体的固液两相混合后在常温下能固化的丙烯酸类粘合剂，其有普通骨粘合剂和负载抗生素骨粘合剂两种形式。由于PMMA骨粘合剂具有良好力学性能、生物惰性及易塑形等优势，常应用于椎体成形术、关节置换术、骨肿瘤及骨缺损的粘接固定，是目前应用最广泛的合成生物材料之一[31]。但PMMA化学成分与人体骨成分完全不同，生物相容性较差，粘合力及疲劳强度仍不足，弹性系数高；同时其聚合时释放温度较高、体积显著收缩、释放单体易产生毒性反应、具有栓塞风险等一系列的缺陷[31]，限制了在骨折固定领域中的应用。为改善PMMA骨粘合剂粘合力低及生物相容性差等缺陷，近年来学者通过复合纳米材料对其改性研究，如多壁碳纳米管、蒙脱石（天然纳米粘土）、二氧化硅纳米颗粒等[32]。各方面的研究也表明纳米材料对PMMA骨粘合剂性能的改善产生明显的影响[32,33]。Maiti等[34]研究表明PMMA骨粘合剂复合基于矿物成分的纳米混合材料，降低了聚合放热的温度，具有更好的热稳定性，避免了细胞坏死，且具有更好的机械性能、刚度、韧性、抗疲劳性、生物相容性和生物活性。Li等[35]研究也表明复合纳米羟基磷灰石涂层骨胶原的PMMA骨粘合剂具有良好的机械性能、生物相容性和安全性。另外，PMMA骨粘合剂复合装载药物的纳米颗粒可有效预防骨折固定术后感染。Letchmanan等[36]将负载抗生素的介孔氧化硅纳米粒子掺入PMMA骨粘合剂中，显示其均匀孔隙的纳米网络通道可以实现抗生素可持续的输送和扩散，并不对PMMA骨粘合剂的力学性能、压缩强度和弯曲系数产生不利影响，可应用于骨科手术以预防感染。毫无疑问，纳米技术是制备适合骨折固定的新一代PMMA骨粘合剂的重要途径，目前仍处于实验探索阶段。骨折固定的长期稳定性取决于骨粘合剂对骨组织粘性，而粘性低及生物相容性差仍是PMMA纳米骨粘合剂固定骨折的主要缺陷；且纳米粒子具有集聚或催化毒性影响应用于临床[33]。因此，研制粘合力更高、机械强度更稳定而又不具毒性影响成骨的PMMA纳米骨粘合剂或其他替代纳米骨粘合剂以应用骨折固定已成为骨组织工程在骨折治疗上的发展趋势。

2.3 CP纳米骨粘合剂

CP骨粘合剂又称羟基磷灰石骨粘合剂，是一种自固化非陶瓷型新型骨移植和修复材料。作为易塑形、填充性能优异的硬组织修复材料，CP骨粘合剂可与多种有机材料复合，生物相容性、骨传导性及降解性能良好；且无毒无刺激、固化时释放温度适宜，较安全可靠[37-40]。但其粘接性能差、抗压及抗张力不高，在骨折治疗中主要应用于松质骨的固定，如桡骨远端、胫骨平台、跟骨、脊柱椎体等[41-44]，而不适用于皮质骨及承重骨。通过纳米技术制备的CP纳米骨粘合剂复合壳聚糖、胶原、明胶、纤维蛋白及聚乳酸、聚酰胺、聚乙烯醇等聚合物能显著提高其粘合力和机械强度、生物相容性、骨整合及骨传导性，并能促进骨组织生成，但主要应用于骨组织工程的骨移植修复领域[45]。Hu等[46]合成了纳米CP/壳聚糖/硫酸软骨素/透明质酸支架，研究表明其具有良好的生物相容性，能促进成骨细胞增殖与分化，是骨组织工程有潜在应用价值的材料。肖海军等[47]应用共沉淀法制备了纳米羟基磷灰石/羧甲基壳聚糖-海藻酸钠复合材料，并将该复合材料作为纳米骨粘合剂的固相粉体，柠檬酸衍生物配制成溶液作为液相。当固液比为1.0∶0.5（g∶mL）时，该CP纳米骨粘合剂具有良好的生物活性、适当的力学强度以及较好的粘合强度，尤其适合松质骨折块的粘接。学者还通过添加纳米材料对CP骨粘合剂纳米改性，很大程度上改善了CP骨粘合剂的机械性能。Maryam等[48]研究结果表明结合纳米SiO2和纳米TiO2颗粒的CP骨粘合剂可提高其短期机械强度，而纳米 SiO2则更为有效，因其还能提高长期机械强度。卢晓英[49]在CP骨粘合剂中添加有良好力学性能和特殊纳米结构的碳纳米管，有效改善了CP骨粘合剂力学性能的不足，还赋予其一定的磁力性能。CP纳米骨粘合剂复合各种聚合物或CP骨粘合剂添加纳米材料等纳米改性方式明显改善了CP骨粘合剂的粘合力和机械强度，主要作为移植材料应用于骨缺损修复领域。CP纳米骨粘合剂的粘合强度和抗张力、抗压力等机械性能对骨折固定仍显不足；且降解、吸收速度过慢，需更多的临床试验证明其成骨、修复能力，克服这些缺陷并深入研究其生物性能将是骨组织工程今后重要的研究方向之一。

2.4 MP纳米骨粘合剂

MP骨粘合剂是一类由不同配比的磷酸盐、氧化镁、缓凝剂及固化液混合反应制备的骨粘接材料。镁是人体第四常见的金属元素，人体的50%的镁储存在骨中，在无机物代谢、钙化、羟基磷灰石形成、骨细胞粘附、增生、分化中起到重要的促进作用[50]。MP骨粘合剂的粘接强度明显大于传统的CP骨粘合剂，并可在骨折愈合过程中逐渐吸收，对促进骨折愈合有较好的作用[51]，可以直接对非负重、细小的骨碎块粘接固定[52,53]；且其生物相容性好，可降解，对人体无毒，已成为一种潜在的解决不稳定骨折及人工关节假体粘合固定等问题的新型生物材料[52]。但其粘合固化时间长，力学性能差，降解速度过快，目前只能应用于非负重部位骨折的固定。骨组织工程对MP骨粘合剂的纳米改性研究不多，主要改善其生物相容性及促进骨愈合，需继续探索提高其对骨折固定的粘合强度的研究。Zimmermann[54]研发出复合纳米磷灰石的MP骨粘合剂的专利，这种新型的MP纳米复合材料提高了机械强度，并可生物降解，可应用于牙齿修补、骨替代物、骨填充剂、骨粘合剂等。临床应用的骨粘合剂还要求操作简便、对患者创伤小，也许能通过MP骨粘合剂的纳米改性得以实现。Laurenti等[55]以磷酸镁钠合成了一种纳米晶体2D材料凝胶，发现该2D钠米材料有可触变性、可注射性，且具有良好的生物相容性、生物降解性及长期稳定性；体内外的实验表明其可以促进骨头愈合、骨整合、成骨细胞分化和增殖。该材料作为可注射的 MP纳米骨粘合剂，可为微创整形外科和头面部骨折的治疗带来很大的转变。另外，MP纳米骨粘合剂还有望作为支架材料应用于骨组织工程的骨修复领域。Xia等[56]制备了纳米MP-水解蛋白质生物支架，结果表明该MP纳米材料具有良好生物相容性和降解性，可以促进体内成骨，具有骨组织修复的潜力。目前MP骨粘合剂对骨折固定的纳米改性研究报道较少，需进一步对MP骨粘合剂进行纳米改性和探索MP纳米骨粘合剂在改善粘性、力学强度及生物性能上的优势，以推动并完善纳米骨粘合剂的发展。

3 总结和展望

医用骨粘合剂具有组织毒性低，生物相容性较好、操作简便等优点，已广泛应用于皮肤缝合、胃肠道手术、颅骨修补等治疗。利用医用骨粘合剂对骨碎块进行粘合固定也是目前治疗粉碎性骨折较有前景的方式。但医用骨粘合剂粘合力及机械性能欠佳，很大程度限制了对骨折固定的应用。骨组织工程针对医用骨粘合剂对骨折固定的缺陷，对其纳米改性研究，旨在应用于骨折的治疗。通过回顾国内外纳米骨粘合剂在骨折固定领域中的研究进展，显示出纳米骨粘合剂具有更强的粘合力、刚度和韧性等机械性能和更好的生物相容性、降解性和骨传导性等生物性能，在临床骨折固定中具有广阔的应用前景。严重粉碎性骨折的复位固定一直是骨折手术的难点。如纳米骨粘合剂能应用于粉碎性骨折的固定，在术中可有效复位骨碎块，大大减少手术操作的难度，也将有效减少骨缺损、骨不愈合和骨不连等并发症的发生，是一种有巨大潜在价值的治疗手段。而纳米骨粘合剂固定骨折的治疗效果尚处在实验探索初级阶段，主要由于粘合力及机械性能对固定骨折断端仍不充分、促进骨愈合效果不理想而无法在临床广泛应用。因此，需继续改进纳米骨胶的研究，或结合骨组织工程其他领域。重点研究方向一方面是提高纳米骨粘合剂粘合力的同时对人体无毒、无致癌、致畸等副作用；另一方面是体内降解不影响甚至能促进骨折断端的愈合，使其能结合传统内固定材料或单独用于临床骨折固定。这不仅对推动生物材料的发展有着重要的学术价值，更重要的是能解决和避免骨折内固定和外固定等传统固定的各种缺陷和并发症，对严重粉碎性骨折和复杂部位骨折的固定有革命性进展的意义，将创造很大的经济和社会效益。

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