氨甲环酸联合Q开关Nd：YAG 1064nm激光治疗黄褐斑的系统评价与Meta分析

王冰倩　吕正涛

[摘要]目的：Q开关Nd：YAG1064run激光（Q-switched Nd：YAG laser，QSNY）是治疗黄褐斑的常用手段，该系统评价基于随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）评价QSNY联合氨甲环酸在治疗黄褐斑中的作用。方法：使用Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web of science，Wanfang和CNKI来检索关于氨甲环酸和黄褐斑的RCT。结局指标包括临床治愈率、复发率和副作用发生率，并使用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：该Meta分析共纳入11篇RCT，包含526例QSNY联合氨甲环酸组患者，489例QSNY组患者。相比单用QSNY，QSNY联合氨甲环酸有着更高的临床治愈率（RR1.98，95%CI1.74，2.26），更少的副作用（RR 0.38，95%C1 0.24，0.62），且复发率更低（RR 0.36，95%CI 0.16，0.77）。结论：氨甲环酸联合QSNY在临床疗效、减少副作用及复发率等方面均显著优于单用QSNY。

[关键词]氨甲环酸；Q开关Nd：YAG 1064nm激光；黄褐斑；Meta分析

[中图分类号]R758.4⁺2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）06-0082-06

黄褐斑是亚洲人常见的色素沉着性疾病，表现为对称的褐色斑块，尤其是在额头、颧骨、鼻子、上唇等暴露于阳光的部位。黄褐斑的发病因素有多种，基因相关因素、怀孕、激素治疗、甲状腺疾病及化妆等都与黄褐斑的发病相关，然而暴露于紫外线下是最重要的致病因素。黄褐斑的治疗手段多样，包括氢醌，乙醇酸，强脉冲光，Q开关Nd：YAG 1 064nm激光（Q switched Nd：YAG laser，QSNY）等。然而没有哪种单一疗法可以安全、有效地治疗黄褐斑，通过联合不同疗法以降低副作用的发生率并增大临床治愈率已成为治疗黄褐斑的主流趋势。氨甲环酸（tranexamic acid，TA）是一种纤溶酶抑制剂，被广泛用来治疗出血性疾病。同时，它也可以干扰黑素细胞和角质细胞相互作用，从而起到美白效果。然而到目前为止，国内外尚无关于TA联合QSNY治疗黄褐斑的系统评价。所以本文基于随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT），评价TA联合QSNY的临床疗效、安全性及远期疗效，并且尝试找到TA联合QSNY治疗黄褐斑的最佳疗程及最佳QSNY治疗频率。

1资料和方法

本系统评级严格按照PRISMA报告标准执行。

1.1检索策略：两位作者独立完成文献检索，搜索的数据库包括：Pubmed，EMBASE，CENTRAL，ISI Web ofScience，Wanfang和CNKI；检索时间为各个数据库的起始日期至2叭7年3月1日。语言类型、人种以及纳入患者性别不做限定。Pubmed等英文数据库的检索策略为：（“Melanosis”[Mesh]or Melanoses or melanism ormelanosis or freckle or ehloasma or melisma） and（“Tranexamic Acid”[Mesh] or Tranexamic acid orAMCHA or AMCA or Anvitoff or Cyklokapron or Ugurolor KABI 2161 or Spotof or Transamin or Amchafibrinor Exacyl）；Wanfang和CNKI的检索策略为：黄褐斑，氨甲环酸。TA相关综述的引文列表也被作者手动检索以增大检索的敏感性。

1.1.1纳入患者：纳入的患者应满足黄褐斑的诊断，近半年未使用过TA对黄褐斑进行治疗。此外，孕妇，近半年计划怀孕者，有心肌梗死、脑血管缺血病史，肝肾功能异常的患者被排除。

干預措施：试验组患者接受QSNY联合TA治疗，TA的剂量、服用方式（口服、局部用药、注射等）不受限制；对照组患者仅接受QSNY单一疗法治疗。

1.1.2结局指标：纳入的文献应该报道了黄褐斑的临床治愈率、复发率、副作用发生率等指标。

1.1.3文献类型：只有RCT才被纳入。病例对照研究，病例系列，病例报告等应被排除。

1.2数据提取：两名作者预先设计好数据提取表，包括第一作者姓名、国家、文章发表年份、患者招募日期、样本量、疗程、TA剂量及使用方法、QSNY治疗方法、随访时间及结局指标等。两名作者分别单独提取数据，所有数据提取完毕再统一进行比较。

1.3质量评价：RCT的质量评价通过Cochrane手册完成。两名作者分别对纳入文献进行严格的质量评价，评价结束后对比质量评价结果，直到两者达成一致。

1.4数据分析：本Meta分析使用的结局指标是二分类变量，所以效应量为临床有效率、复发率、副作用发生率的风险比（Risk ratio，RR）及其95%置信区间（95%confidence interval，95%CI）。纳入文献之间的异质性通过Q检验以及Higgins I²检验来计算，I²在0%，25%，50%，75%时分别代表无、低、中、高异质性。如果异质性较高，笔者使用随机效应模型进行数据统计，如果异质性较低，则使用固定效应模型。为了研究疗程长短是否对临床有效率产生影响，笔者根据疗程长短进行亚组分析（≥24周和≤12周）；为了研究QSNY治疗频率对疗效的影响，笔者也做了根据QSNY治疗频率的亚组分析（2周1次，4周1次，8～12周1次）。森林图通过RevMan5.3（Copenhagen：The Nordic Cochrane Centre，TheCochrane Collaboration，2014）完成，漏斗图用来显示发表偏倚。此外，笔者通过每次删除一篇文献，来检测合并数据的稳定性，并且用Egger检验计算发表偏倚（Stata12.0，Stata Corp LP，USA）。endprint

2结果

2.1文献检索结果及文献特征：通过文献检索，共得到283篇可能被纳入的文献，其中17篇来自Pubmed，66篇来自EMBASE，8篇来自CENTRAL，34篇来自ISI Web of Science，两个中文数据库各检索到81篇和77篇文献。手动去除重复文献后，还剩下176篇需要进行题目和摘要的筛选。最终笔者下载15篇文献进行全文筛选，其中11篇RCT被纳入本Meta分析（见图1）。11篇纳入文献中，10篇来自中国，1篇来自韩国。所有文献发表于2012年至2016年。10篇文献中TA剂量为每天0.5g，1篇文献使用每天0.75g的剂量，疗程8～28周（见表1）。

2.2文献质量评价：所有试验均声称随机分组，然而只有一篇文献介绍了如何产生随机序列。所有文章均未介绍分配隐藏的实施细节。Shin的RCT报道了评价结局指标的盲法，其余试验未介绍双盲。所有试验均为未知风险偏移，风险偏移评估见图2。

2.3Meta分析结果：共10篇文章报道了临床有效率作为结局指标。由于不同试验之间异质性低（P=0.26，I²=19N），笔者采用固定效应模型。相比于单纯应用QSNY：当疗程在12周以内时，TA联合QSNY可以更好地提高临床治愈率（RR1.75，95NCI 1.37，2.23）；当疗程在24周以上时，TA联合QSNY也可以更好地提高临床治愈率（RR 2.09，95%CI1.79，2.44）（见图3）。按照QSNY的治疗频率来区分亚组，无论是2周1次（RR 2.15，95%CI 1.59，2.91），4周1次（RR 2.02，95%CI 1.66，2.46）还是8～12周1次（RR 1.82，95%CI 1.44，2.29），QSNY联合TA都要优于QSNY单一疗法（见图4）。共8篇试验报道了TA联合QSNY疗法的副作用，常見的副作用包括一过性红斑，过敏，胃肠道反应等。QSNY联合TA的副作用要显著低于单用QSNY（RR0.38，95%C10.24，0.62）（见图5）。共4篇文献通过随访来检测QSNY联合TA疗法对黄褐斑的远期疗效。合并数据显示，TA联合QSNY的远期复发率显著低于QSNY单一疗法（RRO.36，95%C10.16，0.77）（见图6）。

2.4发表偏倚与敏感性分析：由于复发率和副反应发生率的报道文献数量不足10篇，没有制作相关的漏斗图。临床有效率的漏斗图对称（见图7），Egger检验也显示无明显的发表偏倚（t=0.53，P=0.609）。

3讨论

黄褐斑的治疗方法多种多样，但暂无满意的根治疗法。目前，临床上多采用联合治疗的方法来提高黄褐斑的临床治愈率并降低其副反应发生率。QSNY是黄褐斑的重要治疗手段，TA也已有实验证明对治疗黄褐斑有良好疗效，两者联合治疗在临床上也常见，但鲜有研究分析其疗效是否有明显差异。本文共纳入11篇RCT，包含526例QSNY联合TA组患者，489例QSNY组患者。研究结果表明，相比于单用QSNY，QSNY联合TA有着更高的临床治愈率、更少的副作用及更低的复发率。通过对QsNY治疗疗程和频率的筛选，笔者发现QSNY联合TA治疗24周效果要好于12周，而2周1次OSNY治疗效果优于4周1次和8～12周1次。

TA是一种纤溶酶抑制剂，临床上已被广泛应用于预防和治疗出血症状，目前TA治疗黄褐斑的美白功效也受到了广泛关注。因其与提亮肤色的传统用药氢醌等相比，副作用明显减少，但TA的作用机理还尚不明确。部分学者认为，细胞内游离的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）可通过其代谢产物前列腺素的作用刺激黑色素原的生成，而TA可有效抵抗紫外线照射使皮肤角化细胞内诱导产生纤溶酶原激活剂及纤溶酶活性的升高，以致AA的释放作用，从而达到减少黑色素生成的作用。

在另一可能的机制通路上，纤溶酶的增加会引起刺激促黑素细胞刺激激素的增加，从而使黑素细胞中黑色素原合成增加。此外，TA的分子结构与酪氨酸相似，这种特异结构可使其成为酪氨酸酶活性抑制剂，减少黑色素的合成。还有学者认为，TA可抑制血管发生，并抑制由碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）诱导的新血管形成。由此认为治疗过程中红斑和血管数的减少可能是TA抗血管生成作用的结果。他们还认为肥大细胞与黄褐斑形成的组织学变化有关，反复的紫外线辐射增加肥大细胞和肥大细胞类胰蛋白酶的数量，胰蛋白酶更多地降解IV型胶原蛋白，这可能是先前的研究中观察到的细胞基底膜薄弱的原因。肥大细胞也可通过分泌各种血管生成因子，如：血管内皮生长因子（vascularendothelial growth factor，VE6F），成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF 2），转化生长因子β（transforming growth factor-β，T6F-β）来诱导血管增生。

根据亚细胞选择性光热播散理论，QSNY可以使激光透过皮肤，并且在不损伤周围组织的情况下靶向消除黑色素。然而长时间应用QSNY可以导致一系列副作用，例如炎症后色素沉着，以及高复发率。而笔者的Meta分析显示，TA联合QSNY可以显著提高临床有效率，并降低复发率和副作用。关于QSNY治疗的频率问题，先前的研究显示，1～2周1次QNSY是一个比较理想的治疗频率，这也与笔者的geta分析结果一致，说明2周1次QSNY治疗联合每天0.5gTA可以有效提高黄褐斑的临床有效率。

本文尚有一些不足。首先，纳入文献质量都是中等质量，这可能导致本文结论的夸大，随机序列的产生手段以及分配隐藏都是今后研究需要加强的部分；其次，所有文献的纳入患者均为亚洲人，今后应该有更多针对欧洲人或非洲人的RCT来验证QSNY联合TA的临床效果；第三，本文发现了QSNY联合TA治疗黄褐斑最有效的疗程和频率，然而没有文章研究不同剂量的TA对黄褐斑的治疗是否产生影响；最后，由于黄褐斑是一个与紫外线照射相关的疾病，所有纳入试验都没有针对治疗时的季节进行有效控制，这可能导致试验结论产生偏倚。

综上，QSNY联合TA治疗黄褐斑优于单一的QSNY疗法，TA可以增强QSNY的临床效果，减少黄褐斑复发率，同时减少由QSNY引起的一系列副作用。为了进一步验证TA在黄褐斑治疗中的作用，其具体剂量、使用疗程还需进一步探索，基于多中心、不同人种的RCT有待进一步研究。

[收稿日期]2017-04-18

[修回日期]2017-05-26

编辑/李阳利endprint