口服不同剂量普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤疗效观察

肖洋+陈从柏

[摘要]目的：评估不同剂量的普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床疗效。方法：2012年1月-2016年12月，根据血管瘤诊断标准纳入1～6月龄的患儿，遵循随机双盲对照原则，将患儿分为治疗1组1mg/kg/d、治疗2组2mg/kg/d及治疗3组3mg/kg/d进行临床观察治疗。结果：治疗1组总有效率为48.9%，治疗2组总有效率为71.1%，治疗3组总有效率77.8%，三组有效率比较有统计学意义（P=0.010）。治疗1组与治疗2组间比较有统计学意义（P=0.031），治疗1组与治疗3组间比较有统计学意义（P=0.004），治療2组与治疗3组间比较无统计学意义（P=0.468）。三组不良反应发生率比较有统计学意义（P=0.001），治疗1组与治疗2组间比较无统计学意义（P=0.071），治疗1组与治疗2组间比较有统计学意义（P=0.000），治疗2组与治疗3组间比较有统计学意义（P=O.031）。结论：口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全、有效，随着剂量加大，有效率逐步提高的同时相关不良反应率也在上升，选用治疗2组（即2mg/kg/d组）治疗婴幼儿血管瘤能在保证治疗效果的情况下减少不良反应的发生。

[关键词]普萘洛尔；婴幼儿血管瘤；不同剂量；疗效；并发症

[中图分类号]R732.2 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）06-0092-04

婴幼儿血管瘤是一种很常见的皮肤良性肿瘤，发病率一般在10%左右，男女发病比率1：2.5～4，早产儿发病率更高，头面颈部为血管瘤好发部位。婴幼儿血管瘤一般可分为三期，即增殖期、消退期和消退完成期，1岁以内为增殖期，随后会逐渐过渡至消退期，最终以脂肪和纤维组织代替。约90%的患儿在7～10岁时消退，约10%的患儿完全消退。临床工作中，笔者发现不少患儿家长心里精神负担重，尤其是影响容貌部位的患儿家属思想负担很大。因此，大部分患儿家长都迫切希望积极治疗。自从2008年法国Bordeaux儿童医院第一次做了口服普萘洛尔治疗血管瘤的报道后，不同国家、地区均做了大量的研究报告，认为B受体抑制剂普萘洛尔治疗血管瘤具有较好疗效，并推荐普萘洛尔为治疗婴幼儿血管瘤的第一线药物，起初以口服普萘洛尔治疗为主，后来有些学者将β受体抑制剂口服剂型改成外用凝胶剂型应用于临床，并取得了不错的效果。笔者就应用口服不同剂量的普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤做了相关研究，评估不同剂量的普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效及相关不良反应的差别，现报道如下。

1资料和方法

1.1一般资料：纳入标准：①6个月以内婴儿；②符合婴幼儿浅表血管瘤的诊断标准；③此次治疗前未接受其他任何治疗；④排除患有心肺疾病及血液疾病，如：支气管哮喘、窦性心动过缓、房室传导阻滞，排除过敏体质等；⑤入院检查血常规、血电解质、血糖无明显异常；⑥家属充分了解该临床试验的风险及治疗时间，签署知情同意书，本临床试验经笔者医院医学伦理委员会讨论同意。

共收治符合要求患儿135例，年龄2～6个月，平均3.5个月，其中女99例，男36例，男：女=1：2.75，头面颈部72例，躯干30例，四肢33例；采用随机双盲对照的原则，根据患儿的性别、年龄、病程、血管瘤部位及大小等，给予普萘洛尔的剂量分为三组，治疗1组：普萘洛尔为1mg/kg/d；治疗2组：普萘洛尔为2mg/kg/d；治疗3组：普萘洛尔为3mg/kg/d。

1.2给药方式：起始剂量为0.5mg/kg/d，1d分3次给予，将10mg普萘洛尔的药片碾磨成粉状，加入到10ml的温开水搅拌混合均匀，配置浓度为1mg/ml，然后用5ml的注射器抽吸所需剂量的药物喂食给患儿。3d后，治疗1组剂量翻倍至1mg/kg/d，治疗2组先翻倍至1mg/kg/d，再治疗3d后翻倍至2mg/kg/d，治疗3组在治疗2组的基础上再治疗3d后改为3mg/kg/d。开始治疗后，严密观察患儿心率、呼吸、血糖、睡眠、精神、饮食变化等。达到维持剂量后如无不良反应则出院定期门诊随访。

1.3随访及不良反应记录：按上述方案，进行最长时间6个月的观察治疗，超过治疗时间6个月后的数据资料统计计算时不予纳入，但仍行门诊随访治疗。停药指标：①合并严重并发症；②患儿治疗期间合并其他疾病，较轻疾病可予暂停药，待其他疾病好转或治愈后再继续治疗；③治疗效果理想，血管瘤停止生长、退缩。观察指标：拍摄患儿瘤体照片，询问并记录不良反应的发生情况，记录出现不良反应的时间及维持时间，以及停药后的反应和重新开始治疗后有无再次出现相似的情况。常见的全身不良反应记录如下：睡眠改变、心率异常、低血糖、低血压、胃肠道不适、高血钾症、支气管痉挛、手足发冷、皮疹、疲乏、食欲降低、发汗等。

1.4疗效评价：治疗持续时间为6个月，采用Achauer等提出的4级标准进行疗效评价。Ⅰ级（差）：瘤体缩小G25%；Ⅱ级（中）：瘤体缩小26%～50%；Ⅲ级（好）：瘤体缩小51%～75%；Ⅳ级（优）：瘤体缩小>75%。疗效分为不显效及显效，不显效为Ⅰ级+Ⅱ级，显效为Ⅲ级+Ⅳ级。

1.5统计学分析：采用SPSS 24软件包对数据进行统计学处理。样本率的比较采用x²检验，P<0.05为差异具有显著性。

2结果

2.1治疗结果：135例患儿总显效率为65.9%。治疗l组显效率48.9%，治疗2组显效率71.1%，治疗3组显效率77.8%，三组显效率比较有统计学意义（P=0.010<0.05），认为三组显效率比较存在差别。然后行组间比较，治疗1组与治疗2组间比较有统计学意义（P=0.031GO.05），治疗1组与治疗3组间比较有统计学意义（P=0.004G0.05），治疗2组与治疗3组间比较无统计学意义（P=0.468>0.05），见表1。典型病例治疗前后照片见图1～3。

2.2不良反应：本试验统计分析研究说明口服普萘洛尔总体安全有效，随着剂量加大，虽然有效率亦可提高，但相关不良反应率也在上升，治疗2组在保证疗效的情况下减少了不良反应率的发生，治疗婴幼儿血管瘤剂量推荐选择2mg/kg/d。其中有2例较严重的患儿血管瘤出现破溃糜烂，未影响治疗进程，4例患儿出现消化道不适及支气管痉挛选择停药治疗，16例患儿因治疗过程中出现不良反应后停药或减量待情况稳定好转后继续治疗，28例患儿治疗3个月后未按医嘱定期随访。三组不良反应发生率比较有统计学意义（P=0.001GO.05），治疗l组与治疗2组间比较无统计学意义（P=0.071>0.05），治疗1组与治疗3组间比较有统计学意义（P=.000G0.05），治疗2组与治疗3组间比较有统计学意义（P=0.031GO.05），见表2。endprint

3讨论

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤在基础与临床研究方面均已有大量的文献报道。在基础研究方面其作用机制可能是：①血管收缩：阻滞肾上腺素、抑制内皮型NO合酶（eNOS）活化；②血管生成抑制：抑制血管生成因子的表达、抑制血管内皮祖细胞（EPCs）的迁移；③诱导细胞凋亡、B淋巴细胞（Bcl）-2过度表达、抑制。肾素Ang系统（RAS）。β-受体阻滞药在婴幼儿血管瘤早期可促进收缩血管，中期抑制血管瘤血管生成，末期加速相关细胞凋亡。其作用机制可能是多方面、多因素相互作用的结果。单一应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道非常多，还有将口服剂型改成外用剂型治疗浅表婴幼儿血管瘤的报道。应用普萘洛尔治疗腮腺、颜面部、眼部、呼吸道、肝脏以及其他部位、严重威胁患儿生命的婴幼儿血管瘤也有报道，并取得了较好疗效。在联合用药治疗方面，有关文献报道了深部脏器存在血管瘤的婴幼患儿应用普萘洛尔联合激素治疗亦取得了良好的治疗效果，并且口服普萘洛尔加其它方法能减少口服普萘洛尔的剂量和相关副作用。

尽管普萘洛尔药物治疗效果理想，但仍有一些不良反应发生，不良反应主要包括：睡眠改变、心率异常、低血糖、低血压、胃肠道不适、高血钾症、支气管痉挛、手足发冷、上消化道返流、皮疹、疲乏、食欲降低、发汗等，其中又以睡眠改变、心率异常、低血糖、低血压多见，多出现于高剂量（大于2mg/kg/d）使用后，不良反应主要发生于治疗早期，大多发生于治疗开始后的前1周，如果患儿无特异性体质，可通过减少药物剂量后再缓慢增加剂量的方式达到维持剂量，通过严格筛选纳入的患儿极少发生需停药而不能继续坚持治疗的情况。如通过从小剂量开始逐步增加至维持剂量、严密监测患儿心率、精神神智、呼吸、饮食、血糖、体温、睡眠等，早期发现，早期干预对症治疗，这些不良反应均可得到缓解甚至消失，大部不良反应较轻，一般无需特别处理，不影响继续治疗，随着维持治疗时间延长，绝大部分不良反应可自行消失。

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤仍有很多问题未得到较明确的解决，如从患儿什么时候开始需要治疗？用藥剂量多大？需要多长维持治疗时间？如何减少不良反应的发生？是否需要联合其他方式的治疗方法？联合那种治疗方式可取得最佳的治疗效果？什么样类型的血管瘤患儿不需要治疗等？本研究就单从使用不同剂量的普洛萘尔做了相关分析，从临床实践及统计分析的数据结果可以初步得到以下结论：口服普萘洛尔安全有效，随着剂量加大，有效率可提高，但相关不良反应率也在上升，综合考虑，选用普萘洛尔2mg/kg/d治疗血管瘤可在保证疗效的情况下减少不良反应的发生。单一临床研究试验数据可能存在很多偏倚，还需要组织多中心对照随机双盲试验解决。

[收稿日期]2017-02-28

[修回日期]2017-04-20

编辑/李阳利endprint