无创性癫痫病灶精准定位的研究进展

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(首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053)

目前，临床上通常将充分使用两种或多种抗癫痫药物进行适当的药物治疗后仍然控制失败的癫痫病例归为耐药性癫痫，或称顽固性癫痫[1]。手术切除癫痫病灶是耐药性癫痫的主要治疗措施，通过特异性地切除癫痫病灶区域的脑组织，实现持续性使用抗癫痫药物甚至不用药物就可以控制癫痫发作，最终达到改善患者生活质量的目标。尽管手术切除病灶并非治疗的终极目标，但无法否认手术治疗是当前可以去除癫痫症状甚至治愈癫痫的唯一方法。例如，有研究显示，对于伴有海马硬化的高度耐药性颞叶内侧区癫痫患者，在早期即进行手术，对于患者的获益最佳，甚至可能不再复发；若预计癫痫控制不良，可能影响患者在儿童期的成长和发育，则应该在更早期对幼儿进行手术治疗[2-3]。在实施手术治疗计划前，应先对患者的癫痫病情进行全面评估，然后确定手术需切除的致痫灶(epileptogenic zone)，最后在多种方式评估的基础上决定如何进行癫痫手术。近年来，采用无创性的定位方式在术前对癫痫病灶进行精准定位逐渐成为神经医学领域关注的焦点，本文将着重探讨致痫灶和无创性癫痫病灶的定位方式，以期为临床工作和癫痫的手术治疗提供依据。

1 致痫灶与癫痫的术前评估

癫痫患者手术治疗的首要目标是尽可能完全切除致痫灶。致痫区这一概念是近年来形成的一个癫痫发病机制的重要组成部分，大多数临床研究将其定义为导致癫痫发作的不可或缺的皮层区域[4]。这个功能性定义的建立主要是由于现在还没有单一的检查和诊断方法能够对患者癫痫发作的脑区进行精准的定位。众所周知海绵状脑血管畸形会引发癫痫，导致癫痫发作的大脑区域通常存在于血管周围的脑组织中，主要是畸形引起了脑组织变性和含铁血黄素沉积，从而产生大脑的持续兴奋。但是，目前很难在术前明确应该在多大程度上去除血管周围的脑组织才能达到控制癫痫发作的目的[5]。局灶性皮质发育不良、脑肿瘤、脑卒中和创伤性脑损伤等所致的癫痫也是如此。尽管在某些神经病变中已经证实了其神经元组分内在的致痫性，例如局灶性皮质发育不良、神经节胶质瘤和皮质结节等，致痫灶的精准定位仍然是术前评估的重点和难点[6]。迄今为止，致痫灶仍然是一个理论上的概念。

对于致痫灶的术前评估需要结合多种方式的评价和检查结果才能做出定论。不同的检查和诊断工具可以从不同的角度对发生癫痫的异常皮层区域进行评价。例如，视频脑电监测(video-electroencephalography，VEEG)可以发现癫痫发作区、症状产生区和刺激区；磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以发现癫痫产生区域；神经心理学测试可以发现功能缺陷区；氟脱氧葡萄糖标记的正电子发射断层扫描(fluoro-deoxy glucose- positronemission tomography，FDG-PET)则既可以发现癫痫产生区，也能发现功能缺陷区；脑磁图(magnetoencephalography，MEG)能发现刺激区；碘西尼-单光子发射计算机断层扫描(iomazenil-single photon emission-computed tomography，iomazenil-ISPE-CT)可以发现癫痫产生区域和功能缺陷区；发作期单光子发射计算机断层扫描(ictal single photon emission-computed tomography，ISPE-CT)可以发现癫痫发作区；功能性MRI和功能性MEG可以发现异常皮层区域[7]。每种诊断方法对于评估致痫灶的位置和范围都有其自身的敏感性和特异性。因此，这些诊断方式所检测出的皮质区域可能重叠或高度一致，也可能彼此不一致。当不同的检测方法所得结果一致性较高时，评估得出的致痫灶范围较为精确和可信。目前认为从MRI中发现的结构性致痫病变是致痫区最可靠、最准确的信息。完全切除MRI中可见的致痫病变与癫痫术后疾病不再发作具有一定的相关性[8]。

通过单一的评估方式获得的信息可能是碎片化的，在空间定位上也不清晰，但对于致痫灶偏重侧(位于左半球或右半球)或可能区域的定位，可能特异性较高。例如，在继发性全身强直阵挛发作之前，如果出现右侧头部的发作样式，则强烈地提示癫痫发作起始于左脑半球。同理，左腿的局灶性强直阵挛发作则强烈提示致痫灶位于右侧初级运动皮层控制左腿运动的区域附近。即使在没有明确的MRI病变和清晰的脑电图(electroencephalography，EEG)的情况下，这些临床现象也具有极高的诊断价值[9]。所有的诊断结果都是彼此互补的，并有其自身的敏感性和特异性。这也提示医务工作者，对于患者病史的采集必须全面而准确。

2 无创性癫痫病灶的术前评估

癫痫手术的术前评估主要关注两个方面：定位致痫区和定位功能区，而癫痫手术的主要目的是在切除可能的致痫区的同时尽量保留功能区[7]。目前临床上已经有多种应用较为广泛的术前评估方法，包括：详细询问病史、VEEG、结构性MRI、神经心理学测试、FDG-PET、MEG、iomazenil-ISPE-CT、ISPE-CT、功能性MRI和功能性MEG等；其中前四者在临床实践中被认为是术前评估的必要条件，而具体的评估方法可以根据病情和手术的需要选择进行。但是，术前评估归根结底是为了作出手术决定而服务的，因此不推荐对患者进行固定模式或者常规评估项目的限制，而应该根据患者的具体情况进行评估。例如，在详细的临床病史、结构MRI和常规EEG检查的基础上，如果能够证实患者存在单侧海马萎缩和典型的颞叶内侧癫痫综合征的病史，就可以对颞叶内侧癫痫患者实施颞前叶切除术[10]。ISPE-CT和正电子发射断层成像术(positron emission tomography，PET)是核医学中的两种CT技术，其检测原理都是利用从患者体内发出的γ射线成像，故统称发射型计算机断层成像术(emission computed tomography，ECT)，这些方法和MEG对于“MRI阴性”的局灶性癫痫患者的手术决策发挥关键作用[11]。

2.1 长程视频脑电监测

临床上通常采用经头皮电极进行长程视频脑电监测(long-term video- electroencephalography，LT-VEEG)，该方法一方面可以排除非痫性发作，另一方面可以分析癫痫的发作症状，并通过脑电图来对癫痫进行评估和监测。值得注意的是，在工作中，即使患者已确诊癫痫，也应首先谨慎地排除非痫性的发作，因为在实际发生的医疗难题中，很大一部分是由误诊非痫性发作所致。此外，有10%～30%的耐药性癫痫患者可能既有癫痫发作，也有非痫性发作(例如不自主运动、癔症发作和惊厥等)[9]。虽然癫痫患者可以通过明确的癫痫发作症状和发作间期的癫痫样脑电图确诊，但仍然建议使用LT-VEEG进一步记录患者习惯性癫痫发作的特点和形式。

癫痫症状学中的局灶性和单侧性的发作特点非常显著，这些症状对于癫痫的诊断具有高度特异性和敏感性[10]。但是局灶性和单侧性的发作特征仅仅只是评估癫痫的一些支持点，而非必须点，缺乏这些特征并不意味着癫痫就不可定位或不可定侧。然而，当无法找到癫痫病灶，或者病灶非常小，亦或病灶非常深在，以致于EEG仅有微小的改变时，癫痫发作的症候就具有高度的诊断效力了。这种情况下，具有重要诊断意义的癫痫发作包括：辅助运动区癫痫发作、局灶性强直-阵挛性癫痫发作和局灶性本体感觉异常[12]。

目前，关于颞叶内侧癫痫发作和主要功能区(如初级运动皮层、本体感觉皮层和视皮层等)附近癫痫发作的症状学特点已经有较多的报道。但是，额叶和顶叶联合区域以及多个边缘系统和旁系边缘系统区域(如扣带回、眶额叶和岛叶皮质)中的局灶性癫痫发作的症状学特点尚不完全清楚。有研究采用立体定向脑电图的方法揭示了由这些区域起源的癫痫的主要症状与临床电生理的相关性[13]。在额叶癫痫发作中，起源于前外侧和内侧前额叶区域的癫痫发作特征是手势运动行为和肢体远端刻板行为的结合，而起源于腹内侧额叶前皮质的癫痫发作则是以“惊恐”的面部表情和行为为主要特征。重要的是，内侧前额叶癫痫发作通常与初级运动症状不相关，而偶尔以运动机能亢奋为主要特点[14]。由岛叶病变引起的癫痫发作特征通常与颞叶或额叶的癫痫类似，以多种症状为特征。岛叶癫痫发作的具体征象包括：自主神经、内脏神经和本体感觉的异常，喉痉挛的感觉和皮肤感觉异常。扣带后回癫痫发作的临床电生理特征与颞叶癫痫相类似，而扣带前回来源的癫痫发作则是以运动机能亢奋、恐惧或大笑等行为为主要特征[14]。

2.2 特异性MRI检查

高质量的MRI是评估癫痫的必备工具之一，因此癫痫患者应当进行特异性MRI的评估，这种特异性的MRI包含了用于检测癫痫病灶的相关序列。若使用非专业级别的MRI检查和阅片标准，将可能导致约61%的致痫性病灶检测不出[15]。这些特异性的序列是T2加权像下含铁血黄素或钙化敏感序列(如磁力敏感加权成像)的组合，能够检测几乎所有的致痫病灶。而三维的T1加权图像检查适用于检测脑组织迁移障碍性疾病，例如脑室周围灰质异位症，也可以用于配合其他图像检测方法(包括PET和SPECT)进行解剖学定位的校准。在检查时需注意的是所有T2和FLAIR成像的角度均应垂直于海马轴。

癫痫特异性MRI检查的优势在于可以专门针对海马硬化和局灶性皮质发育不良进行检查，这是耐药性癫痫最常见的病因。其中，对海马硬化的检测尤为重要，因为其还可能与新皮质中的致痫病灶有关，具有双重的病理变化。在这种双重的病理情况下，常常既要切除硬化的海马，又要切除病变的新皮层，以便最大限度地获得控制癫痫发作的机会[16]。海马硬化的MRI特征是海马体积减小，T2信号增强，内部结构丧失。因此，注意海马的体积分析和T2加权像的弛豫时间分析可增强轻度或双侧海马异常的检出。但是，也有5%～10%的病理性海马硬化在MRI图像上无明显萎缩[17]。另外，葡萄糖代谢的定量分析和白质MRI成像特点改变有助于对前颞叶异常和颞叶相关的致癫病灶。

局灶性的皮质发育异常在MRI中往往仅表现出细微的异常。可以通过T1加权像、T2加权像和FLAIR图像进行体积信息的采集，以辨别和确定皮质是否增厚，是否有白质向脑室方向延伸、间隙变得模糊的穿通征(即transmantle征)。这种定量的检查和分析使我们能够从影像片的任意角度观察可疑的异常。含有脑容积渲染的脑成像可用于识别异常的脑沟回。基于立体像素的脑沟形态和模式分析可用于局灶性脑发育不良的自动检测[18]。最近，颅中窝脑膨出被认为是“非皮损型”颞叶癫痫的主要原因[19]。对于MRI阴性的颞叶癫痫患者，建议对颅中窝进行横断面的检查。

2.3 脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像(FDG-PET)

由于癫痫发作时常常会呈现出葡萄糖的代谢异常，因此当MRI无法确定结构性病变时，FDG-PET可能会表现出一些征象，对病灶做出一些提示。既往的研究显示，FDG-PET与MRI技术相融合可以增强局灶性皮质不良的检出效率，如果PET成像可以与3D-MRI(融合图像)相结合，就能够对癫痫病灶进行更加全方位的检测和分析[7]。这种方式尤其可以增强对MRI阴性的Ⅰ型皮质发育不良病灶的检测，并且可以用于确定PET-阳性病灶是否与良好的癫痫发作结局相关。

FDG-PET也可用于鉴定可以经外科手术治疗的MRI阴性的颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)。最近的研究认为，前颞叶葡萄糖低代谢是非皮损性颞叶内侧面癫痫(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的典型模式，又被称为“MRI阴性PET阳性的TLE”[11]。这种TLE的手术效果与伴有海马硬化的MTLE相当。但是在术后癫痫发作时，也可能有二重听觉反应，据此可以将患者的结局分为Ⅰ级至Ⅳ级。

2.4 脑磁图(MEG)和单光子发射计算机断层扫描(ISPE-CT)

MEG和ISPECT评估也是癫痫患者致痫区的重要定位工具，主要用于上述影像学诊断方法评估后仍然不明确的情况。间歇性发作的尖峰产生可以用MEG中的等电流偶极子(equivalent current dipole，ECD)进行建模和评估。当ECD图像叠加到MRI上就形成了磁源成像(magnetic source imaging，MSI)。MSI脑磁图作为一种无创性记录大脑生物磁场的新技术，其主要优势在于能够相对直接地反映神经元的活动状态，并将采集到的脑磁信号分析结果与MRI的图像相融合，从而将生理功能和解剖结构融合在一起。MSI作为一种新兴的脑功能成像方法，主要是通过测量脑神经活动时电流产生的生物磁场而获得神经元兴奋的信息，并与核磁共振的解剖图像叠加，实现放电病灶的空间定位。然而，由于MEG和ECD建模均存在固有的限制，因此MSI在空间精度上不可避免地具有一定的数值误差；而且，MSI通常是在癫痫发作间期进行记录，发作间期的癫痫峰值可能与致痫区有一定的距离[20]。

尽管如此，MSI仍然可以为手术的决策提供重要信息，ECD的分布差异在内侧颞叶癫痫的诊断中具有重要价值[21]。在颞叶外的癫痫中，完全切除丛集性分布的ECD与更好的术后癫痫发作结局具有相关性。相反，弥漫性分布的ECD提示弥漫性的致痫区，ECD的方向为确定对侧皮质是否为致痫侧提供了重要的线索。在峰值时，癫痫尖峰通常产生定向于脑沟中皮质基底侧的偶极电流。例如，在中央沟中，向前定向的偶极子提示了激活的区域主要位于脑沟前部。

发作期的SPECT是可疑致痫区定位的有力工具。SPECT与MRI的融合技术对癫痫发作区的预测价值高于单纯SPECT的预测值。发作期SPECT的影像学强度主要取决于示踪剂注射的时限。早期示踪剂注射是提高定位准确性的重要因素。若延迟注射只能检测癫痫扩散后的继发性高灌注，并产生弥漫性或非局限性的检查结果[22]。

3 多模式成像联合评估

多模式综合评估对于微小的、不确定的癫痫相关病灶定位具有重要作用。一种检查方式的定位信息可以增强或易化其他检查方式对于异常病灶的检出。例如，在MEG的偶极子区域中可以检测到以前常规MRI不能发现的微小局灶性皮质发育不良[23]。这种多模式的检测结果在空间上可以对一个共同的解剖空间进行叠加审查，用于规划手术的入路和部位。自动化的脑部信息提取、多模式图像联合校准以及神经结构的体积测定均可以通过免费的软件包轻松实现。由于癫痫相关的异常病灶有时可能非常小或尚不确定，因此，需要整合多模式的评价系统进行评估。

4 神经心理学测试

术前和术后必须对患者的认知功能进行神经心理学评估。神经心理功能障碍的发现不仅有利于致痫灶定位、定侧的评估，还可以对术后的认知功能下降的风险作出客观的估计。例如，言语记忆功能障碍是由海马记忆系统损伤引起的，从而有利于对颞叶内侧癫痫病灶的诊断，特别是支持语言优势半球的诊断。

术后认知功能障碍的风险主要取决于待切除脑组织功能的完整性及其储备能力[24]。一个重要的手术原则就是保证手术后患者认知功能下降风险的最小化，手术范围尽可能局限于不参与正常功能的组织。例如，切除左侧或语言优势侧的非萎缩性的海马组织，术后发生语言记忆功能障碍的风险升高。相反，若切除的是萎缩性的海马组织，术后发生语言记忆功能障碍的风险较低[25]。基本认知功能表现良好提示需切除的脑组织具有完整的功能和充足的储备能力。

5 结语

有多种术前评估的方法可用于致痫病灶的精准定位。无创性癫痫评估方法不断发展，包括仔细的病史采集以及VEEG、特异性MRI、神经心理学检测、FDG-PET、MEG和SPECT等检查。单独使用其中一种方法进行评估的准确性有限，但他们具有互补作用，一种方法的定位信息可以有效提高其他方法的异常检出率。