肥胖相关性肾病流行病学现状及发病机制研究进展

史永红，吴广礼,王丽晖

1974年Weisinger等首次报道严重肥胖患者出现大量蛋白尿并将其命名为肥胖相关性肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)，此后陆续有临床研究和动物模型证实肥胖可引起肾脏损伤。近年随着大众生活水平的提高及工作压力的增加，肥胖人群迅速增加，由此导致的与肥胖相关的疾病及并发症逐渐增多[1]。2017年11月召开的第二届“城市改变糖尿病”全球峰会报告到2045年全球将有14亿成年人(22.4%的成年人口)患上肥胖症。超重、肥胖人群中心血管、代谢性疾病及其危险因素聚集流行普遍高于体重正常人群[2]，而体重指数(BMI)的增加使未来患肾脏病风险明显增加。美国肾脏早期评估计划(KEEP)指出肥胖是多种途径导致慢性肾脏病(CKD)的疾病状态[3]，其发病机制仍未完全阐明，由此引发专业人士的高度关注并对此进行大量研究。本研究就ORG流行病学现状及其发病机制综述如下。

1 ORG流行病学现状

近年肥胖症的患病率飞速增长，已成为全球重大公共卫生危机。2012年WHO统计报告显示，男性、女性肥胖率已由1980～2008年的5%～8%增长至10%～14%。2017年的公开资料显示中国肥胖人群的绝对数量达到世界第一，2016年《柳叶刀》发表全球成年人体重调查报告，显示全球成人肥胖人数已经超过体重正常人数，中国肥胖人数超越美国，成为全球肥胖人数最多的国家。国家统计局和国家卫计委的数据显示，中国人的超重率从1992年13%上升到2015年的30%，肥胖率从3%上升到12%。而由肥胖引发的ORG更是呈几何倍数增长。大量的流行病学调查显示，肥胖、超重与微量蛋白尿显著相关，肥胖亦是孤立肾患者肾功能减退的潜在危险因素[4]。杜娟等[4]研究结果显示，肥胖人群微量白蛋白尿的发生率达9%。李志辉[5]报道BMI为25.0～29.9 kg/m2者微量蛋白尿发生率为18.3%;BMI>30 kg/m2时，微量蛋白尿发生率为29.3%。罗洁等[6]研究结果显示，与正常体重正常代谢(亚型)组比较，代谢正常肥胖组、肥胖伴代谢综合征组、正常体重代谢性肥胖(亚型)组发生慢性肾脏疾病风险增加，OR值为5.302。

另有研究显示，ORG发病有明显的种族差异，这可能与遗传背景和社会经济因素有关[1]。国内外研究调查结果显示，肥胖症与肾小球滤过率增加相关，有高血压的超重和肥胖患者较理想体重患者罹患慢性肾病(CKD)风险更高，该研究证实肥胖症与CKD风险之间密切相关[7-8]。美国的另一项CKD发病原因的荟萃分析显示，24.2%的男性和33.9%的女性CKD患者发病与肥胖相关，在调整糖尿病和血压等因素之后，超重(优势比为1.21)和肥胖(优势比为1.38)与CKD明显相关[9]。2016年Masoali等[10]调查显示，在现代化的工业大国，如英国、德国，13.8%超重和24.9%肥胖的人群出现肾脏疾病，而在美国这一比例更高，分别为24.2%和33.9%。表明随着肥胖发病率的增高ORG发病逐渐增加。

2 ORG病因及发病机制

ORG的病因与发病机制尚未完全明确，可能是多种非免疫机制综合作用的结果，包括血流动力学改变、炎性反应及胰岛素抵抗、肾组织缺血缺氧、交感神经、肾素、血管紧张素状态及脂肪因子作用等，相关研究证实与以下几方面有关。

2.1血流动力学改变 血流动力学改变是ORG最主要的发病机制，包括肾小球高灌注、高滤过及高血压[11]。肥胖患者全身体液负荷增加，肾脏负担加重，在血压正常时肾血流量即增加，肾脏的高滤过率导致肾小管重吸收增加，而发生血流动力学改变。肾小球长期的三高(高滤过、高灌注、高压力)致肾小球毛细血管壁张力增高，内皮细胞、系膜细胞损伤，最终导致肾小球硬化、纤维化等[12]。杜鹃等[13]采用高脂饮食诱导肥胖型大鼠模型，观察肾小球足细胞Podocin的变化及其在导致蛋白尿中的作用，结果显示：肾皮质区肾小球肥大，肾小囊狭窄，节段性毛细血管闭塞，球囊粘连。Xu等[14]研究发现，血流动力学改变在肥胖症早期即可出现,肥胖组肾小球滤过率和肾血流量较对照组分别高出51%和31%。另有研究认为，肾血流动力学另一改变表现在钠的滤过负荷增加，钠与葡萄糖通过钠葡萄糖协同转运蛋白重吸收，钠的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，进而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和肾小球滤过率升高，最终导致肾小球超滤过，造成肾损伤[15-16]。

2.2胰岛素抵抗及高胰岛素血症 肥胖患者多存在代谢综合征和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗可引发肾小球高滤过、高灌注及对钠盐的过度重吸收，致其内皮细胞功能损害、足细胞损伤、系膜增生[14,17]。胰岛素还可通过增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症，加重肾脏损害；高胰岛素血症同样能够激活交感神经系统增加远端肾小管对钠的重吸收，以及诱发血管平滑肌肥大[18]。ORG病理改变分为单纯肾小球肥大与局灶节段性肾小球硬化，后者是早证实的与足细胞损伤密切相关的病理类型[19]，这也从另一个侧面说明肥胖与肾损害的相关性。

2.3肾组织缺血缺氧 ORG几乎均伴有严重的肥胖，其肾组织周围填充大量脂肪组织，部分患者甚至有脂肪组织渗入肾实质，这种机械压力可致肾组织局部缺氧性损伤[1，20]，由此导致的血流动力学障碍、肾小球高滤过、肾小球重吸收增加，致肾组织能量需求和氧消耗大幅增加[21]。组织缺氧还可诱导转化生长因子(TGF)-β1合成增加，进一步促进近端小管细胞转化为成肌纤维细胞。另外，肥胖患者多数伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，患者可出现高碳酸血症、低氧血症，从而导致全身组织缺氧。上述过程共同导致肾小球硬化。

2.4炎性反应及脂肪因子作用 脂肪组织是具有高度代谢活性和内分泌功能的器官，作为人体最大的内分泌器官，分泌释放α-瘦素、脂联素、白介素、抵抗素、C反应蛋白等炎性细胞因子，肾脏为这些生物活性物质的清除场所，也是这些细胞因子作用的靶器官[22]，其分泌的炎性因子可促进肥胖患者慢性低度炎性反应，通过诱导胰岛素抵抗、促进细胞游离脂肪酸摄取等间接影响肾脏结构及功能[23-24]。Shen等[16]及陈惠萍和刘志红[25]对ORG肾小球基因谱进行研究，发现炎性因子的基因表达量明显上调，表明炎性反应在ORG的发生和发展中可能有重要作用。近期研究显示，肥大细胞也参与了肥胖个体脂肪组织炎性反应。有动物实验证明，与肥胖相关的脂肪组织通过降低环氧化酶-1(COX-1)，引起微炎症和脂肪因子紊乱，进而致肾脏损伤[26]。Liu等[27]观察肥胖小鼠脂肪组织肥大细胞数量较体重正常小鼠明显升高，而敲除小鼠肥大细胞或使用肥大细胞稳定剂，其体内炎性因子水平及脂肪组织巨噬细胞数量明显下降，体重减轻。王旭方等[19]研究肥大细胞在ORG肾组织损伤中的作用，结果显示：ORG患者肾间质肥大细胞数量增多，数量与BMI、血压、肾小管损伤及肾功能进展间存在显著的相关性，表明肥大细胞参与了ORG的发生和发展过程。

瘦素属脂源性内分泌多肽激素，肾脏是高表达瘦素受体的靶器官，其可能通过激活机体的交感神经系统促进肾钠潴留致高血压，同时刺激肾小球内皮细胞、系膜细胞增生，使转化生长因子及其受体表达上调，致肾小球硬化[5]。另一方面，高瘦素血症可能通过影响胰岛素受体和受体后信号转导，抑制胰岛素对葡萄糖的摄取，降低胰岛素的敏感性，使其不能发挥正常的生理效应，而高胰岛素血症反过来刺激机体分泌大量的瘦素，恶性循环加重胰岛素抵抗[28]。脂联素通过抑制系膜中高糖诱导的活性氧自由基的产生，促进内皮一氧化氮合酶的生成，从而对系膜细胞起保护作用[29]。叶兰等[28]探讨脂肪细胞因子瘦素、脂联素及趋化素与胰岛素抵抗及妊娠期糖尿病的关联性，结果显示随着患者体内脂肪含量的增加，其血清瘦素水平逐渐升高，脂联素水平下降。分析二者均是通过多种途径参与胰岛素与血糖的调节，导致胰岛素抵抗。郝玉杰等[30]观察应用升降散联合针灸治疗对ORG患者血清瘦素、脂联素的影响，结果显示：治疗后患者24 h微量白蛋白排泄率明显降低，血清瘦素减少、脂联素水平升高，从另一侧面说明血清瘦素、脂联素与肾脏损伤的相关性。抵抗素也是一种由脂肪细胞分泌的肽激素，富含半胱氨酸的分泌蛋白，可能是肥胖和胰岛素抵抗之间的重要连接，其作用是对抗胰岛素，降低机体对胰岛素的敏感性，使血糖水平升高。ORG患者抵抗素水平明显升高，其作为一种炎性因子通过诱导内皮素-1表达，作用于活化的内皮细胞致内皮功能障碍[31]，对ORG发生、发展起到一定作用。上述细胞因子共同作用引起氧化应激、炎性反应、足细胞损伤，最终致肾小球硬化、肾小管间质纤维化。

2.5交感神经、肾素、血管紧张素状态 肾脏与脂肪组织均受肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system, RAAS)的调节，肥胖患者交感神经兴奋、RAAS的过度激活(激素水平)影响肾脏的血流动力学和水钠平衡，是导致肾脏高滤过以及肾性高血压的重要原因[32]。肥胖患者脂肪大量增加，产生大量血管紧张素原并激活RAAS，进而释放血管紧张素Ⅱ和醛固酮，使出球小动脉压力高于入球小动脉，致肾脏毛细血管压力和肾小球滤过率增高致肾损伤。大量的动物实验和临床观察均发现，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)能明显减轻肥胖相关性蛋白尿，这些结果证实肾素-血管紧张素系统(RAS)在ORG中的重要作用[33]。

2.6其他 肥胖患者往往伴代谢综合征，在此基础上出现的糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高尿酸血症等，这些因素均会进一步加重肾脏负担，使得ORG损害加重。陈素娟和林瑶[34]研究代谢综合征并ORG的发病机制及临床病理特征，结果显示：代谢综合征并ORG患者24 h蛋白尿、球性硬化、节段性硬化比例明显高于不伴代谢综合征的ORG患者，且血脂、血压、血糖水平亦明显高于后者。

高甘油三酯血症是肥胖和代谢综合征的主要表现，可对肾脏造成损害。有文献报道血脂异常可导致血管内皮功能障碍和血管张力改变，进而影响血管通透性和肾小球滤过率；血脂还可通过影响肾脏局部前列腺素和血栓素、凝血致纤溶系统动态失衡，致肾损伤[12]。动物实验发现，早期降低血清甘油三酯水平可有效预防蛋白尿和延缓肾小球病变发生，即使肾脏已发生损伤出现蛋白尿，降低血清甘油三酯依然可以有效减轻蛋白尿程度[35]。陈立新等[36]探讨血液灌流联合血液透析滤过对高脂血症胰腺炎伴急性肾损伤的疗效，结果显示，血液灌流联合血液透析滤过组血脂明显降低的同时炎性介质释放明显减少，肾功能改善。

3 小结

尽管肥胖已是普遍且严重的公共卫生问题，但ORG大众知晓率及临床关注度仍较低，明确ORG的发病机制及早期诊断是学者们面临的巨大挑战[37]。研究肥胖在ORG发病机制中的作用对于预防该病及寻找新的治疗靶点尤为重要，而控制体质量既是一种有效的治疗措施，也是强有力的预防措施。而目前临床实践中还缺乏ORG前期筛查、早期诊断以及病情监测的生物学标志物。有学者已发现肾小球机械屏障标志物和电荷屏障标志物，但将其应用于临床并明确其特异性、敏感性、安全性尚需大量的临床数据支持[38]。ORG患者减轻体重、改善尿微量白蛋白排泄率的机制复杂，干扰因素众多；而用于治疗的胰岛素增敏剂、降脂降压药物，以及近年兴起的减重手术对ORG的影响，有待多中心大样本的循证医学证据支持，这些均是今后研究探讨的方向。