肿瘤治疗相关心律失常

刘蓓蕾 综述 吴钢 审校

(1.武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060；2.武汉大学人民医院心内科，湖北 武汉 430060)

随着肿瘤治疗药物的不断研发和治疗手段的持续改进，肿瘤患者生存率大幅提高，肿瘤被视为一种慢性疾病。然而患者带瘤生存的同时各种心律失常的发生率也随之增加，肿瘤患者心律失常的发生率明显高于正常人群，肿瘤与心律失常发生具有极其紧密的联系。综合现有文献来看，肿瘤或肿瘤治疗手段(包括化疗、放疗、手术等)可导致几乎所有心律失常，包括缓慢性心律失常如窦性心动过缓、房室传导阻滞；快速性心律失常，如窦性心动过速、各种房性心动过速、室性心动过速；心房扑动、心房颤动甚至心室颤动等；其中最常见的是QT间期延长导致的各种心律失常和心房颤动。各系统、组织的肿瘤使机体处于血液高凝、电解质紊乱等病理生理状态，肿瘤所诱发的机体一系列并发症均是心律失常发生的重要诱导因素。此外，肿瘤放、化疗所引起的一系列心脏毒副作用亦会导致心律失常的发生。肿瘤所致的心律失常为一种在肿瘤患者中致死率高、关联明显的疾病，对于肿瘤相关心律失常的发病因素、发病机制以及发病过程中起到重要作用的相关靶点研究具有极其重要的意义；但现今关于其研究甚少，肿瘤所导致心律失常的具体机制亟待相关研究进行填充。现对肿瘤与心律失常的相关联系进行综述。

1 肿瘤相关心律失常的流行病学特点

临床工作中各种与QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速(TdP)相关的各种抗肿瘤或支持治疗药物常在肿瘤治疗中同时处方，这都是导致肿瘤患者容易发生心律失常的重要原因。美国心脏病学会基金会和美国心脏协会资料显示QT间期延长综合征和心房颤动等心律失常在肿瘤患者中发病率很高，且可导致QT间期延长综合征的肿瘤治疗药物主要为昂丹司琼、甲氧氯普胺、托烷司琼等[1]。Khan等[2]对555例肿瘤患者(其中男性274例，女性281例)进行研究分析，发现在这些患者中21.8%出现QT间期延长且使用了不同类型组合的可导致QT间期延长的药物(即QT-DDIs)，与其他年龄组相比，女性中QT-DDI的患病率(11.3%)高于男性(10.5%)；共有28种不同类型的QT-DDIs用于癌症患者，最常见的是昂丹司琼、甲氧氯普胺、托烷司琼、环丙沙星、奥美拉唑、卡培他滨和奥沙利铂等；这些处方药物的平均使用数量为(8.4±3.6)种，而在35.9%的病例中，处方药物为10种；另外在这些患者中，最常见的肿瘤类型为乳腺肿瘤(15.3%)、非霍奇金淋巴瘤(15.1%)、胃肠肿瘤(12.8%)、妇科肿瘤(5.9%)、急性淋巴细胞性白血病(5.2%)和泌尿生殖系统肿瘤(4.1%)等；与其他肿瘤和实体恶性肿瘤相比，乳腺肿瘤和胃肠肿瘤的QT-DDIs患病率显著高于血液系统的恶性肿瘤；本研究显示QT-DDIs在肿瘤患者中的高发病率。除此之外，Erichsen等[3]在2000—2008年使用丹麦数据库进行了全国范围的基于人群的队列研究，他们对接受静脉注射双膦酸盐治疗的3 981例肿瘤患者进行研究发现，有128例(3.2%)出现心房颤动和心房扑动。

2 肿瘤相关心律失常的主要类型

2.1 QT间期延长综合征

QT间期延长综合征是指12导联心电图上QT间期延长，常伴T波异常，出现室性心律失常尤其是TdP等，继而导致猝死或晕厥的心脏疾病[4]。QT间期延长引起的心室颤动是发生心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的主要原因[5]。因患者体内电解质紊乱，药物相互作用，基因突变或单核苷酸多态性以及潜在合并症等因素均可导致肿瘤患者QT间期延长[6]。抗肿瘤治疗引起QT间期延长是患者发生SCD的重要危险因素，也是肿瘤患者发生心脏骤停和SCD的重要原因[7]。在一项评估接受蒽环类药物化疗的210例小儿恶性肿瘤患者的长期随访中显示，有9例患者出现心力衰竭和心律失常(包括QT间期延长综合征、心房颤动等)而导致死亡[8]。

2.2 心房颤动

心房颤动是一种常见、潜在的严重心律失常：至少一次发作的终生风险超过20%，且患病率随年龄增加。已确定的心房颤动危险因素包括冠状动脉疾病、二尖瓣疾病、高血压、糖尿病和甲状腺功能亢进等。最近，肿瘤也被认为是心房颤动发生的危险因素，但数据较少[9]。根据Guzzetti等[9]进行的一项研究表明，实验组456例结直肠肿瘤患者中有24例(5%)发生心房颤动，对照组791例非肿瘤患者中有13例(2%)发生心房颤动,结果表明结直肠肿瘤患者的心房颤动发生率是对照组的两倍以上。还有两项来自意大利的单中心横断面研究(部分基于同一患者)发现，接受手术治疗的结直肠肿瘤患者与接受手术治疗的非肿瘤患者相比，罹患肿瘤患者发生心房颤动的概率增加了两倍[10]。除了结直肠癌外，其他系统肿瘤如肺癌、乳腺癌等也被发现与心房颤动的发生有关。Ciriaco等[11]从1998年1月—1999年2月，通过心电图记录监测法对160例接受非小细胞肺癌行肺切除术的患者进行研究发现，有22例患者(13%)发生室上性心动过速，且发作类型均为心房颤动；其中全肺切除术和肺叶切除术的室上性心律失常发生率分别为33%和12%；室上性心律失常发病高峰发生在术后第2天，持续1～12 d(平均3.4 d)。

3 肿瘤相关心律失常机制

3.1 QT间期延长综合征机制

肿瘤患者发生QT间期延长综合征常受多种因素影响，其发生的可能机制为：(1)钠离子持续流入以及钾离子流出道受损等导致离子交换异常；(2)大多数药物通过改变由人类HERG基因编码的IKr通道功能来损害电离平衡[12]；(3)药物抑制磷酸肌醇3-激酶信号通路来延长复极，降低IKr并增加晚期钠(INa-L)电流等[7]。抗肿瘤治疗引起QT间期延长是SCD的重要危险因素，也是肿瘤患者发生心脏骤停和SCD的重要原因[13]。当然肿瘤患者容易发生心律失常也有自身因素，罹患肿瘤，患者往往产生恐惧、焦虑，大脑皮层过度兴奋，交感神经过度激活等使体内儿茶酚胺类激素分泌异常增多，使心室颤动的阈值降低，容易发生恶性室性心律失常而诱发SCD。

3.2 心房颤动机制

肿瘤与心房颤动或心房扑动之间关系的病理生理学基础可能在于它们具有共同的危险因素，例如炎症、自主神经系统改变和副肿瘤综合征等[14-16]。首先，肿瘤释放物质可通过释放促甲状腺激素(TSH)和三碘甲状腺氨酸(T3)等产生全身效应。TSH和T3水平升高与甲状腺功能亢进有关，众所周知，心房颤动是临床型和亚临床型甲状腺功能亢进的常见表现[17]，因此，结直肠肿瘤可能通过产生TSH和T3促进心房颤动的产生；其次，肿瘤可导致自主神经系统紊乱。有证据表明自主神经系统紊乱可能导致心房颤动的发生[18]，而恶性疾病患者常伴有自主神经系统功能受损[19]；最后，肿瘤可导致机体免疫系统异常[20-21]。研究表明肿瘤患者体内可产生针对肿瘤抗原的自身抗体(乙酰胆碱抗体等)[22]，这些抗体的持续存在可导致心脏离子通道的异常从而易于发生心房颤动[23]。

4 肿瘤相关心律失常的预防和治疗

肿瘤患者发生心律失常是多种因素共同作用的结果，心律失常可因肿瘤治疗药物的毒副作用直接导致，也可在其他心脏毒性效应(即左室收缩功能障碍、局部缺血、高血压)发生后产生，而不与抗肿瘤药物本身的药物作用直接相关。患者往往具有导致心律失常的易感因素或基础疾病，而且肿瘤本身也可在体内产生导致心律失常的微环境等。当使用多种治疗药物或方案时，往往难以确定哪种抗肿瘤药物或方案导致了心律失常。因此为预防肿瘤治疗相关心律失常的发生，医生应认真评估患者心律失常的发生风险，根据美国心脏病学会基金会和美国心脏协会的建议，对肿瘤患者使用可导致 QT延长的药物治疗后8～12 h或增加该药物剂量后，应进行心电图检查。医生应该了解与肿瘤治疗相关的可导致QT-DDIs相关的致心律失常风险。在某些情况下，不可避免地使用QT-DDIs或其药物组合时，应采取适当的预防措施，如在这些药物治疗过程中使用心电图对QT间期进行定期监测、药物剂量调整和纠正机体电解质紊乱等，以防止潜在的有害后果，如果未发现其他可逆原因，建议中断治疗并减少剂量[24-26]。对患有乳腺肿瘤和胃肠肿瘤的患者非常容易受到QT-DDIs的有害影响，需进行特别关注。应特别避免使用涉及高风险QT-DDIs药物(已知的TdP风险)。根据最新的药物信息来源，如AZCERT QT药物清单[27]和Micromedex DrugReax可帮助临床医生了解肿瘤药物的选择。此外，心房颤动的评估和管理应遵循加拿大心血管协会指南[28]。如果心房颤动被认为是继发于肿瘤治疗药物或方案，或肿瘤治疗使原有心房颤动症状加重，这时可考虑进行复律和/或抗心律失常治疗，至于是否继续进行抗肿瘤治疗将取决于临床情况。华法林和新型口服抗凝剂在肿瘤化疗中的应用仍具有挑战，临床常采用替代药物如低分子量肝素等对心房颤动高危患者进行抗凝可能更合适。如果检测到心动过缓，应避免使用心率控制药物(即β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙通道阻滞剂)。

5 小结与展望

肿瘤和心血管疾病在人群中发病率极高，且肿瘤又进一步导致心血管功能的紊乱和心律失常，形成正反馈，加重机体正常生理机能紊乱，对于肿瘤患者的生活质量及存活时间造成了极大的不良影响。更值得注意的是，关于肿瘤导致心律失常的发病具体原因和机制现尚未完全明确，相关的调控靶点仍有待研究。因此，研究肿瘤治疗相关心律失常的具体原因及机制和相关防控措施，对于降低肿瘤患者SCD的发病率具有极其重要的意义。

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