颅内生殖细胞瘤诊断方法研究进展

(青岛大学第十一临床学院临沂市人民医院，山东 临沂 276000 1 神经内科； 2 肿瘤科)

颅内生殖细胞肿瘤(IGCTs)是一种少见的颅内胚胎性的肿瘤，占原发性颅内肿瘤的2%～3%[1]。IGCTs多见于儿童以及青少年，20岁以下的病人占IGCTs总数的60%～70%[2]。根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，IGCTs分为颅内生殖细胞瘤和颅内非生殖细胞性生殖细胞肿瘤(NGGCTs)。后者进一步分为畸胎瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜上皮癌和混合性生殖细胞肿瘤[3]。

颅内生殖细胞瘤占IGCTs 65%～75%[4]。该肿瘤常发生于松果体区，其次是鞍上区。约5%～10%的生殖细胞瘤位于基底节、丘脑等其他区域，称为异位生殖细胞瘤[5-6]。颅内生殖细胞瘤为恶性肿瘤，对放疗和化疗极其敏感，仅靠放化疗就可以达到临床治愈，5年生存率高达85%～100%[7]。因此准确地诊断颅内生殖细胞瘤与病人的治疗及预后密切相关。全面总结分析颅内生殖细胞瘤的诊断方法及进展有较大临床意义。本文通过检索PubMed、中国知网等数据库中相关文献，对颅内生殖细胞瘤各种诊断方法进行综合分析。

1 临床表现

颅内生殖细胞瘤的临床表现与肿瘤的部位有关。原发于松果体区的肿瘤易阻塞中脑导水管引起梗阻性脑积水，病人出现头痛、呕吐等颅内压增高的症状[5]。鞍区生殖细胞瘤多表现为下丘脑、垂体功能障碍。约90%以上鞍区生殖细胞瘤病人以中枢性尿崩症为首发症状，其他症状包括垂体前叶功能低下、性早熟、视力视野受损等[2]。若病变同时累及松果体区和鞍区时, 则可出现上述两种类型的临床表现。基底节区生殖细胞瘤主要表现为偏侧肢体无力或偏身感觉障碍等[6]。由于发病年龄偏低，疾病早期缺乏特异性临床表现，易被误诊为内分泌疾病，失去最佳治疗机会。

2 影像学诊断

影像学检查具有简便、无创、高效等特点，是颅内生殖细胞瘤最常用的诊断方法。颅内生殖细胞瘤在CT平扫上多为等或稍高密度的圆形包块，常伴钙化及多发囊腔。据LIANG等[8]报道，颅内生殖细胞瘤中多发性囊变约占44%，这一特征有辅助诊断意义。在MRI平扫T1加权像(T1WI)上呈等或稍低信号，T2WI上呈等或稍高信号，磁共振扩散加权成像(DWI)上呈高信号，增强扫描呈不均匀强化。

除上述共同影像特征外，颅内生殖细胞瘤的影像学特征因肿瘤所在部位不同而有所差异[9]。松果体区生殖细胞瘤可见包裹性钙化，即瘤体包裹过早钙化的松果体。这一特征性表现可与松果体实质性肿瘤等的瘤体边缘爆裂状钙化相鉴别。鞍区生殖细胞瘤内多见蜂窝状分布的小囊腔及钙化，可辅助鉴别鞍区其他肿物[10]。正常神经垂体后叶在T1WI上呈现高信号，KILDAY等[11]的研究发现，当生殖细胞瘤浸润神经垂体时可导致此高信号缺失。此外，垂体柄增粗也是鞍区生殖细胞瘤特征性影像表现之一。当垂体柄直径超过4 mm且呈结节样改变时可考虑诊断为鞍区生殖细胞瘤[12-13]。因此，神经垂体后叶T1WI上的高信号缺失和垂体柄增粗对诊断鞍区生殖细胞瘤有重要指导意义。基底节区生殖细胞瘤早期CT征象是稍高密度、占位效应不明显的不规则包块[14]。33%的基底节区生殖细胞瘤中可见华勒变性，这一特征性表现可协助诊断基底节区生殖细胞瘤[15]。这些影像学特征有助颅内不同部位生殖细胞瘤的诊断及鉴别诊断。

常规MR序列可对颅内肿瘤进行定性诊断，但不同类型的颅内肿瘤影像表现存在一定共性，难以鉴别，近年来有诸多影像学新技术逐渐应用于临床，为颅内生殖细胞瘤的诊断提供了更多的支持。DWI结合表观扩散系数(ADC)已经成为近年来颅内肿瘤诊断方面的研究的热点[16-17]。研究发现，松果体区生殖细胞瘤ADC值高于松果体细胞瘤的ADC值[18]。但通过ADC值来进行鉴别诊断仍有争议。YAMASAKI等[19]指出，松果体区生殖细胞瘤与松果体实质性肿瘤、NGGCTs相比，生殖细胞瘤的ADC值更低，但是差异无显著统计学意义。梯度回波T2*加权成像(GRE-T2*WI)和磁敏感加权成像(SWI)对微出血灶敏感性高，可以及时发现异位生殖细胞瘤内微出血。相对于传统MR序列，GRE-T2*WI、SWI诊断异位生殖细胞瘤更有优势，有可能成为诊断异位生殖细胞瘤重要检查方法[20-21]。近年来临床上逐渐推广的正电子发射型体层摄影术(PET/CT)，将PET提供的功能代谢图像和CT提供的解剖图像有机结合起来，为肿瘤的诊断提供了诸多的帮助。11C标记蛋氨酸(11C-MET)是目前临床常用的氨基酸类PET显像剂，鉴于肿瘤组织摄取11C-MET明显高于正常脑组织，在常规影像学检查未发现占位性病变情况下，11C-MET PET/CT目前已被应用于诊断基底节区生殖细胞瘤并协助定位活检位置[22]。SUDO等[23]报道了1例基底节区生殖细胞瘤，该病例在CT、MRI影像上未见明显包块，仅显示基底节区脑萎缩，经MET PET/CT检查后得以诊断并精准定位和行病变活检。但是，炎症和脑血管疾病中也能观察到MET摄取，结合CT、MRI等能为临床提供更准确判断依据[24]。弥散张量成像(DTI)是MRI成像的特殊形式，能有效观察和追踪脑白质和纤维束病变。据报道，基底节区生殖细胞瘤引起华勒变性致使锥体束损害，DTI有助于观察肿瘤侵犯的白质纤维束，对基底节区生殖细胞瘤的诊断和预后判断具有潜在意义[25]。

3 手术活检

病理活检是诊断生殖细胞瘤的金标准。鉴于颅内生殖细胞瘤与NGGCTs在治疗和预后方面存在较大的差异，有必要加强病理活检在诊断中的应用[26]。目前临床活检术类型有开颅手术、立体定向活检技术和内镜活检取样等几种方式。

3.1 开颅手术活检

开颅手术活检是早期诊断颅内生殖细胞瘤的重要方法。由于生殖细胞瘤通常发生在松果体区和鞍区等大脑中线深部区域，该部位解剖结构复杂，行手术活检困难较大，术后伤残率接近10%[27]。因此，现阶段开颅手术活检的临床实施率较低，已不作为常规辅助诊断颅内生殖细胞瘤的方法。

3.2 立体定向穿刺活检

立体定向穿刺活检技术是目前诊断颅内生殖细胞瘤的常用方法。现有的技术可以将精确度提高至1 mm的范围内，活检阳性率大大提高，但其增加了肿瘤播散转移的可能性[28]。另外活检取点区域常受限于肿瘤所在解剖位置，并且肿瘤多伴囊肿或钙化，增加了选取最佳靶点的难度。有研究指出，采用立体定向穿刺活检技术获得的生殖细胞瘤组织样本体积较小，所取样本可能存在抽样误差而导致误诊概率增加[29-30]。

3.3 神经内镜手术活检

采用神经内镜技术可以对肿瘤进行观察、多处取材活检，待病理结果完成后可采取合适的治疗方案[31]。但由于松果体区肿瘤具有异质性，选取的样本往往不能准确反映肿瘤的恶性程度。研究结果显示经内镜行松果体区肿瘤活检术的诊断阳性率约85%[26,32-33]。此外，颅内生殖细胞瘤易阻塞脑脊液循环通路，常合并非交通性脑积水。因此采用神经内镜切除肿瘤明确病理诊断的同时，还可治疗脑积水，是诊断和治疗颅内生殖细胞瘤重要方法[28]。

4 肿瘤标志物

目前颅内生殖细胞瘤的肿瘤标志物有下列几类：甲胎蛋白(AFP)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)以及Ⅲ型酪氨酸激酶受体(c-Kit)等[34]。通常单纯生殖细胞瘤的血清及脑脊液中AFP、HCG水平正常，但混有合体滋养细胞的生殖细胞瘤可以检测到HCG升高[35-36]。前期研究发现，生殖细胞瘤病人血清中PLAP升高，但仍有较多颅内生殖细胞瘤病人血清PLAP水平处于正常范围内[37]。

c-Kit与血小板衍生生长因子受体亚族密切相关[38]。c-Kit与其配体结合后使酪氨酸残基磷酸化，激活信号转导通路，调节正常人体细胞的生长，同时在肿瘤的增殖、分化及凋亡等方面具有重要意义。KAMAKURA等[39]的研究发现，c-kit特异性表达于生殖细胞瘤和含生殖细胞肿瘤的细胞膜上。MIYANOHARA等[40]研究发现，c-Kit在单纯生殖细胞瘤中高度表达，而混有合体滋养细胞的生殖细胞瘤不表达c-Kit。NAKAMURA等[41]的免疫组化染色发现，松果体区和鞍区生殖细胞瘤c-Kit染色反应呈强阳性而相同部位的NGGCTs均为阴性。该研究提示c-Kit高度表达于颅内生殖细胞瘤，且与位置无关。免疫组化c-Kit阳性可作为诊断颅内生殖细胞瘤的参考依据。c-Kit除了与细胞膜结合的形式外，还有一种可溶性受体形式,即s-Kit。s-Kit在颅内生殖细胞瘤病人的脑脊液中明显升高。MIYANOHARA等[40]的研究结果显示，颅内生殖细胞瘤病人的脑脊液中s-kit水平高于NGGCTs，侧面说明c-Kit的表达与生殖细胞瘤成分有关。因此可以推断，检测脑脊液中s-kit含量在诊断及鉴别诊断颅内生殖细胞瘤方面具有重要临床参考价值。

5 治疗性诊断

因颅内生殖细胞瘤位置解剖结构复杂，低龄病儿外科手术耐受性差，目前已有研究采用治疗性诊断的方法诊断该肿瘤[42-43]。生殖细胞瘤对放疗高度敏感，小剂量照射后肿瘤即可缩小50%以上甚至消失。现临床已证实，可以利用各肿瘤之间对放疗敏感性的差异采用诊断性放疗的方法来诊断生殖细胞瘤[44]。AIDA等[45]提出采用20 Gy作为放射诊断总剂量，并使用至今。CT扫描也具有治疗性诊断作用。据报道，1例生殖细胞瘤病人接受3次CT扫描后行MRI检查发现病变较前缩小，在这过程中病人未接受任何抗肿瘤治疗，说明是CT扫描时产生的约3 Gy的照射量使肿瘤缩小[46]。

6 总结

综上所述，虽然目前诊断颅内生殖细胞瘤的方法较多，而及时、准确的诊断对颅内生殖细胞瘤病人来说至关重要。简单、无创的影像学检查是一种低成本、高效率的诊断方法。随着影像学的快速发展，将会不断有新的影像技术应用于颅内生殖细胞瘤的诊断。