乙肝肝硬化患者应用阿德福韦酯治疗的效果及对患者肝硬化指标的影响

孙涛 于淼鑫

【摘要】 目的：探讨阿德福韦酯在乙肝肝硬化患者中的临床效果及对患者肝硬化指标（肝脏纤维化指标）的影响。方法：选取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。根据治疗方案不同分为对照组和观察组，各60例。对照组采用拉米夫定治疗，观察组在对照组基础上联合阿德福韦酯治疗，两组均治疗3个月。比较两组治疗前后的肝功能指标（ALT、AST、ALB）、炎症因子水平（TGF-β1、IL-8）、肝脏纤维化指标（HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ），以及治疗后的HBV-DNA转阴率。

结果：治疗后3个月，观察组ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后3个月，观察组HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后1、2、3个月，观察组HBV-DNA转阴率均高于对照组（P<0.05）。结论：在拉米夫定基础上联合阿德福韦酯治疗肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指标，降低炎症因子水平，提高HBV-DNA转阴率，值得推广应用。

【关键词】 拉米夫定； 阿德福韦酯； 肝硬化； 肝功能； HBV-DNA转阴率； 酶联免疫吸附试验

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.28.012

肝硬化是临床上常见的疾病，由一种或多种病因长期、反复作用引起的弥漫性肝损害，而我国多数为肝炎后的肝硬化，少部分患者为酒精性肝硬化、血吸虫性肝硬化[1]。患者发病早期由于肝脏代偿功能相对较强临床症状缺乏特异性，但是随着病情的不断发展，将会表现为肝功能损害、门脉高压，部分患者可伴有消化道出血、肝性脑病、腹水及癌变等，影响患者健康及生活[2]。数据报道显示，乙肝肝硬化患者转为失代偿期后5年生存率仅为14%～35%，且病毒复制及免疫系统紊乱是引起该疾病的根本原因[3-4]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治疗药物，虽然能延缓病情发展，改善患者症状，但是长期用药耐药性较高，难以达到预期的治疗效果[5]。研究表明，将阿德福韦酯用于肝硬化患者中有助于改善患者肝功能、肝硬化指标（肝脏纤维化指标），降低炎症因子水平[6]，但是该方案有待验证。因此，本研究以2016年10月-2017年3月入院治疗的乙肝肝硬化患者120例，探讨阿德福韦酯在乙肝肝硬化患者中的临床效果及对患者肝硬化指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月-2017年3月本院收治的乙肝肝硬化患者120例。纳入标准：符合《慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化临床诊断标准[7-8]；腹部超声下提示肝脾重大、腹腔积液，部分患者可伴有下肢浮肿、腹胀；符合拉米夫定、阿德福韦酯治疗适应证。排除标准：合并酒精性肝病、药物性肝病及自身免疫性肝病者；预计生存期<6个月者；合并恶性肿瘤或伴有重要脏器功能衰竭者。根据治疗方案不同分为对照组和观察组，各60例。本研究均在医院伦理委员会监督、批准下完成。

1.2 方法 两组均给予保肝、对症支持等基础治疗。对照组：采用拉米夫定治疗。拉米夫定（安徽贝克生物制药有限公司，国药准字H20103618），口服100 mg/次，1次/d，连续服用3个月（1个疗程）；观察组：在对照组基础上联合阿德福韦酯治疗。阿德福韦酯（福建广生堂药业股份有限公司，国药准字H20070198）口服10 mg/次，1次/d，连续服用3个月（1个疗程），治疗完毕后对患者效果进行评估。

1.3 观察指标 （1）肝功能、肝脏纤维化及炎症因子水平。两组入院后次日早晨空腹取静脉血5 mL，15 min离心，速度为4 500 rpm，完成血清分离后利用全自动生化分析仪测定两组治疗前、治疗后3个月的丙氨酸转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、谷草转氨酶（AST）等肝功能指标以及透明质酸酶（HA）、层黏连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）和Ⅲ型前胶原（PCⅢ）等肝脏纤维化指标水平；采用酶联免疫吸附试验测定两组治疗前、治疗后3个月转化生长因子-β1（TGF-β1）及白细胞介素-8（IL-8）等炎症因子水平，有关操作严格遵循仪器操作说明书完成[9-10]。（2）HBV-DNA转阴率。记录并统计两组治疗后1、2、3个月的HBV-DNA轉阴率。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组男34例，女26例；年龄32～68岁，平均（53.25±6.71）岁；病程1～12年，平均（6.74±1.09）年；HBV-DNA 2.60×104～8.70×108 copies/mL，平均（7.46±0.43）×106 copies/mL；肝功能分级：B级33例，C级27例。观察组男35例，女25例；年龄33～69岁，平均（54.07±6.74）岁；病程1～11年 ，平均（6.75±1.12）年；HBV-DNA 2.40×104～8.80×108 copies/mL，平均（7.53±0.40）×106 copies/mL；肝功能分级：B级34例，C级26例。两组性别、年龄、病程、HBV-DNA及肝功能分级比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组肝功能及炎症因子水平比较 治疗前，两组肝功能及炎症因子水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后3个月，两组ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于治疗前，ALB水平高于治疗前，比较差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗后3个月，观察组ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组肝脏纤维化指标比较 治疗前，两组肝脏纤维化指标比较差异均统计学意义（P>0.05）；治疗后3个月两组HA、LN、Ⅳ-C和PCⅢ水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗后HBV-DNA转阴率比较 治疗后1、2、3个月，观察组HBV-DNA转阴率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 討论

慢性乙型肝炎是临床上常见的疾病，且随着患者病情的不断发展，将会引起门静脉高压、腹水等严重并发症，严重者将威胁患者生命[11]。肝硬化从病理角度来说是由于机体肝细胞发生变性坏死，导致肝脏部位纤维组织增生，从而形成假小叶，导致机体肝脏内发生微循环障碍[12]。而肝硬化发生、发展肝脏纤维化贯穿始终，该过程是一个可逆的病变过程，加强该时期治疗尽可能减少肝细胞损伤对改善患者预后具有重要的意义[13]。拉米夫定是肝硬化患者中常用的治疗药物，通过抑制HBV复制改善肝脏的炎症，从而减轻病毒对于肝脏的持续性损伤，延缓病情的发展。但是，长期服用拉米夫定耐药性较高，导致患者治疗预后较差[14-15]。

近年来，阿德福韦酯在乙肝肝硬化患者中得到应用，且效果理想。本研究结果显示，治疗后3个月，观察组ALT、AST、TGF-β1、IL-8水平均低于对照组，ALB水平高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。由此看出：拉米夫定用于乙肝肝硬化患者中能改善患者肝功能水平，利于患者恢复。

阿德福韦酯是我国上市较早的药物，属于是一种无环核苷类似物，用药后药物能水解为二磷酸阿德福韦，药物能有效地抑制HBV-DNA聚合酶活性。同时，阿德福韦酯临床使用时具有良好的耐受性，变异率相对较低，能持续抑制HBV-DNA多聚酶的增殖，从而能整合病毒DNA，抑制DNA链的延长，降低病毒DNA的组装率，从而能实现肝纤维化的拮抗作用[16-17]。国内学者研究表明：将阿德福韦酯用于乙肝肝硬化患者中能抑制多数拉米夫定耐药病毒，有助于延缓肝脏纤维化[18]。本研究结果显示，治疗后3个月，两组HA、LN、IV-C和PCⅢ水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。提示阿德福韦酯能改善乙肝肝硬化程度，减轻肝脏纤维化，促进患者恢复。肝脏属于人体免疫系统的重要组成部分，是免疫应答的重要场所与调节器官，含有多种免疫细胞。TGF-β1属于是一种相对重要的免疫调节因子，能抑制肝脏细胞、内皮细胞的增生，从而诱导细胞外基质的形成；而IL-8具备多种生物活性，有助于调节机体免疫，参与多项炎症反应和组织细胞生长、发育，过度增生的IL-8将会引起组织的进一步损伤[19]。临床上，将阿德福韦酯用于乙肝肝硬化患者中能降低机体炎症反应，调节机体免疫，并且长期用药能提高机体的HBV-DNA转阴率，提高临床效果，促进患者早期恢复[20]。本研究治疗后1、2、3个月，观察组HBV-DNA转阴率均高于对照组，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。因乙肝肝硬化病情变化较快，药物治疗过程中应定期加强患者生化、超声检查，根据检查结果调整治疗方案，使得患者的治疗更具科学性。

综上所述，在拉米夫定基础上联合阿德福韦酯治疗肝硬化有助于改善患者肝功能水平及肝硬化指标，降低炎症因子水平，提高HBV-DNA转阴率，值得推广应用。

参考文献

[1]孙年霞.阿德福韦酯对乙肝肝硬化患者肝功能及纤维化状态的影响[J].海南医学院学报，2016，22（16）：1803-1805.

[2]张笛，杨丽，李良平，等.拉米夫定与阿德福韦酯联用治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的最佳时机探讨[J].山东医药，2016，56（36）：9-12.

[3] Garcia M，Le M G，Godet C，et al.First case report of renal improvement on tenofovir alafenamide in an HIV/hepatitis B virus-coinfected patient with adefovir-induced Fanconis syndrome[J].Aids，2016，30（9）：1487-1488.

[4]张伟，许荣放，田锐锋，等.阿德福韦酯与替比夫定联合恩替卡韦对失代偿期乙肝肝硬化患者肝功能及血清病毒学指标的影响[J].解放军医学杂志，2016，41（12）：1041-1044.

[5]段淑红，鲍中英，苑晓冬，等.一贯煎加味联合阿德福韦酯片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎活动性代偿期肝硬化患者的疗效观察[J].中国中西医结合杂志，2016，36（5）：535-538.

[6]蔡敏，周慧，刘娜，等.拉米夫定联合阿德福韦酯对比恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效与安全性的Meta分析[J].中国药房，2016，27（27）：3814-3817.

[7] Zhang K，Hong C，Liang J，et al.CONSORT：Effects of adding adefovirdipivoxil to peginterferon alfa-2a at different time points on HBeAg-positivepatients：A prospective，randomized study[J].Medicine，2016，95（31）：e4471.

[8]张颖慧，李良平，张笛.拉米夫定与阿德福韦酯初始联合与单药优化治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效比较[J].重庆医学，2017，46（29）：4077-4080.

[9]殷燕，李捷壮，聂尚燕.恩替卡韦与阿德福韦酯治疗乙型病毒性肝炎失代偿性肝硬化患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2016，32（18）：1639-1642.

[10]李洪，许小莉，郑婷婷，等.苦参制剂联合扶正化瘀胶囊对乙型肝炎肝硬化患者肝血流动力学及纤维化指标的影响[J].中国药房，2017，28（8）：1114-1116.

[11]李春艳，潘峻岩，杨爱萍.乙型肝炎肝硬化核苷（酸）类药物双重耐药且新发肝癌1例[J].中华肝脏病杂志，2016，24（3）：228-229.

[12]唐帅，全红，陈剑，等.肠内营养联合肠道益生菌在肝硬化失代偿期治疗中的价值研究[J].中国医学创新，2016，13（19）：49-52.

[13] Luo Q，Deng Y，Cheng F，et al.Relationship between nephrotoxicity and long-term adefovir dipivoxil therapy for chronic hepatitis B：A meta-analysis[J].Medicine，2016，95（50）：e5578.

[14]汪莉萍，李春杨，韩方正，等.病毒学反弹的慢性乙型肝炎患者病毒多聚酶区耐药突变分析[J].中华传染病杂志，2016，34（10）：593-596.

[15]常彩芳，范敬静，王浩.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎患者的疗效及其与HBV基因型的相关性[J].中国药房，2017，28（29）：4037-4041.

[16]赖玲玲，张文峰.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎停药后复发的可能影响因素[J].中国药房，2016，27（32）：4582-4583.

[17]薛艳，王磊，张立新，等.HBVrtA181T/V突变慢乙肝患者的抗病毒治疗史、血清学特点及恩替卡韦挽救治疗效果观察[J].山东医药，2017，57（40）：1-4.

[18] Xiang X，Zhong J H，Ke Y，et al.Comparision of adefovir and lamivudine for patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after hepatic resection[J].Journal of Clinical Oncology，2017，35（4suppl）：257.

[19]谷世寅，仲云熙，金孝亮，等.凋亡抑制蛋白抑制剂治疗慢性乙型肝炎应用的研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2016，30（11）：1211-1218.

[20]张亚萍，张嶺漪，于尚睿，等.HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究进展[J].中国医学创新，2017，14（4）：143-148.

（收稿日期：2018-04-03） （本文编辑：董悦）