气相色谱质谱联用法用于甲磺酸左氧氟沙星片中甲磺酸乙酯的含量测定

侯金凤+李珉+齐麟

[摘要] 目的 建立衍生化气相色谱质谱联用法检测甲磺酸左氧氟沙星片中甲磺酸乙酯的含量。 方法 采用柱前NaI-H2O碘化衍生，甲磺酸乙酯和內标化合物甲磺酸正丁酯分别经衍生化反应后得到碘乙烷和碘丁烷，经聚乙二醇为固定相的熔融石英毛细管柱（0.32 mm× 60 m，0.25 μm）分离，质谱法SIM模式下检测衍生化产物碘乙烷和碘丁烷，以碘乙烷和碘丁烷的峰面积比值计算甲磺酸乙酯的含量。 结果 方法在2.5～150 ng/mL范围之间，具有良好的线性（r = 0.9999）；检测限为0.5 ng/mL，回收率为100.5%（RSD = 1.2%），重复性RSD为0.6%（n = 6），方法耐用性好，1批原料和3批样品中均未检出甲磺酸乙酯。 结论 该方法灵敏、简便、准确、快速，能够用于测定甲磺酸左氧氟沙星合成和制剂过程中有可能产生的甲磺酸乙酯基因毒性杂质含量的测定。

[关键词] 甲磺酸左氧氟沙星；甲磺酸乙酯；基因毒性杂质；气相色谱质谱联用法

[中图分类号] R917 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）01（c）-0126-04

[Abstract] Objective To establish a derivative gas chromatography-mass spectrometry （GC-MS） method for analyzing the contents of ethyl methanesulfonate （EMS） in Levofloxacin Mesylate Tablets. Methods Pre-column NaI-H2O derivating method was used， and the derivatives ethyl iodide and iodine butane were obtained from EMS and n-butyl methanesulfonate （BMS） derivatization. The derivatives were separated on a DB-WAX （0.32 mm×60 m， 0.25 μm） fused-silica capillary column firstly， and then detected by mass spectrometry under single ion monitoring （SIM） mode. The content of EMS was calculated by the area ratio of ethyl iodide to iodine butane. Results The method showed good linearity （r > 0.9999） over the range of 2.5-150 ng/mL. The limit of detection was 0.5 ng/mL， the recovery was 100.5% （RSD = 1.2%） and the repeatability RSD was 0.6% （n = 6）. The method also showed good robustness. No ethyl methanesulfonate was detected in one batch of API and three batches of tablets. Conclusion The method is sensitive， simple， accurate and rapid， and it can be used for the determination of genotoxic impurity EMS， which may be generated in the synthesis and preparation of Levofloxacin Mesylate.

[Key words] Levofloxacin Mesylate； Ethyl Methanesulfonate； Genotoxic impurity； Gas chromatography-mass spectrometry

甲磺酸左氧氟沙星是左氧氟沙星甲磺酸盐的一水合物，抗菌活性是氧氟沙星的2倍，毒性低[1]。左氧氟沙星最早由日本第一制药研制开发，1996年，北京双鹤药业研制开发了甲磺酸左氧氟沙星，并于1998年在国内上市，商品名为利复星[2-3]。甲磺酸左氧氟沙星在合成和制剂过程中用到甲磺酸和乙醇，可能导致甲磺酸乙酯（EMS）的生成[4]。而甲磺酸酯类作为遗传毒性杂质[5]，研究表明可能会诱发基因突变和染色体畸变，并且对大鼠和小鼠有致癌作用[6-7]。欧洲药品局（EMEA）和美国FDA相继出台了基因毒性杂质限度的指导原则，对基因毒性杂质做出限度规定[8-10]。目……