抗结核药物致药物性肝损伤例分析

丁显峰

【摘要】 目的 分析抗结核药物引发的药物性相关肝损伤所出现的时间情况、损伤的程度情况以及治疗转归的情况。方法 96例结核病患者行抗结核相关治疗后发生药物性相关肝损伤， 对其临床资料予以回顾分析。结果 抗结核治疗的2周内发生药物性肝损伤者18例（18.8%）， 抗结核治疗的1个月内发生药物性肝损伤者37例（38.5%）， 治疗1～2个月发生药物性相关肝损伤者29例（30.2%）， 治疗时间>2个月发生药物性相关肝损伤者12例（12.5%）。轻度药物性肝损伤52例（54.2%）， 中度药物性肝损伤

36例（37.5%）， 重度药物性肝损伤8例（8.3%）。所有病例皆于4周内肝酶恢复正常， 无慢性迁延性肝炎发生。结论 对抗结核相关治疗之后发生药物性相关肝损伤进行尽早察觉及及时治疗， 其肝功都得以恢复至正常水平， 对其结核病相关治疗不存在不良影响。

【关键词】 抗结核药物；结核病；药物性肝损伤；损伤程度

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.06.083

药物性肝损伤能发生于以往具备肝脏相关疾病抑或以往不具备肝脏相关疾病患者中， 采取相关药物治疗之后出现程度不一的肝细胞相关损害情况。目前结核病病例均采用多种药物联用方法。利福平、异烟肼以及吡嗪酰胺对人体肝脏相关毒副作用均较强[1， 2]。药物性相关肝损伤属于抗结核临床治疗过程中不可忽视的因素。对本院2010年1月～

2016年12月收治的1200例结核病患者出现药物性相关肝损伤共96例予以回顾性研究。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选择本院2010年1月～2016年12月住院治疗的结核病行抗结核相关治疗后发生药物性相关肝损伤患者96例， 其中男50例， 女46例， 年龄18～72岁， <20岁患者14例（14.6%）， 20～60岁患者60例（62.5%）， >60岁患者22例

（22.9%）。入院的时候存在病毒性肝炎标记物阳性者15例， 酗酒者10例， 成人体重<50 kg者6例。96例患者于化疗之前其肝功都是正常的， 将存在活动性相关肝炎或者是其他药物性相关肝炎患者排除；其中存在原发性相关肺结核患者4例， 存在浸润型相关肺结核患者68例， 存在急性血行播散型相关肺结核患者8例， 存在结核性相关胸膜炎患者16例；96例患者均属于初治的肺结核患者。

1. 2 方法 96例患者均接受异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合治疗。异烟肼：1次/d， 0.3 g/次；利福平：

1次/d， 0.45 g/次；乙胺丁醇：1次/d， 0.75 g/次；吡嗪酰胺：2次/d， 0.75 g/d。化疗开始后， 每周监测肝功能1次， 有肝酶增高者根据血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、 总胆红素（TBIL）上升状况， 增加应用保肝药物， 对于抗结核相关药物予以适宜的调整抑或是停用。

2 结果

2. 1 药物性肝损伤出现时间 抗结核治疗的2周内发生药物性肝损伤者18例（18.8%）， 抗结核治疗的1个月内发生药物性肝损伤者37例（38.5%）， 治疗1～2个月发生药物性相关肝损伤者29例（30.2%）， 治疗时间>2个月发生药物性相关肝损伤者12例（12.5%）。

2. 2 肝脏转氨酶增高程度 ALT或AST增高<3 正常值上限（ULN）， 无明显症状， 无黄疸。ALP或TBIL>ULN而

<1.5 ULN者为轻度药物性肝损伤， 共52例（54.2%）；ALT或AST增高≥3 ULN， ALP>ULN或TBIL≥2 ULN者为中度药物性肝损伤， 共36例（37.5%）；血清ALT或AST≥5 ULN， 抑或是ALT≥3 ULN， 且存在恶心症状、呕吐症状、乏力症状、黄疸症状等， 抑或是TBIL≥3 ULN为重度药物性肝损伤， 共8例（8.3%）。

2. 3 诊断依据 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期， 即应用抗结核药史。实验室检查显示：血清ALT>2 ULN或结合胆红素（CB）>2 ULN；或AST、ALP和TBIL同时升高， 且至少1项>2 ULN。有肝炎症状和体征。存在停药之后其异常的肝脏相关指标出现快速恢复的现象。将其他相关病因抑或是其他疾病引发肝损伤的情况排除， 特别是病毒性肝炎。有再次用药反应阳性史。

2. 4 治疗与转归 治疗前对患者结核病的病情、肝损伤程度、相关危险因素以及全身状况等进行综合评估。单纯ALT异常<3 ULN， 无明显症状， 不存在黄疸症状， 需予以保肝相关治疗， 若患者的肝功能出现异常的加重现象或者有明显的症状出现需将抗结核相关药物停止使用。若患者的血清ALT≥3 ULN， 或者TBIL≥2 ULN， 需将抗结核相关药物停止使用， 需予以保肝相关治疗。若患者的血清ALT≥5 ULN， 或者ALT≥3 ULN， 存在黄疸症状、呕吐症状、恶心症状、乏力症状等， 或者其TBIL≥3 ULN， 需将抗结核相关药物停止使用， 予以保肝、降酶与相关综合治疗。只有ALT上升相关肝损伤者， 当ALT下降到<3 ULN时， 增加链霉素治疗或者异烟肼治疗、阿米卡星治疗等， 如果患者的肝功能得以逐渐恢复， 则增加应用利福平治疗或者利福喷汀治疗， 当患者的肝功能恢复正常之后按照其病情状况增加应用吡嗪酰胺治疗。所有病例皆于4周内肝酶恢复正常， 无慢性迁延性肝炎发生。

3 讨论

肝脏属于药物代谢的重要器官， 其中的药物和相关代谢产物浓度较高。各种途径摄入的药物通过肝脏使有毒物质转换为无毒物质。无毒的母体药物再通过肝脏转换为有毒反应性中间代谢产物， 进而造成肝损害情况。药物性相关肝损伤有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期。多种抗结核相关药物的共同使用可以引起肝细胞坏死 。轻度药物性肝损伤患者大多无明显临床症状。只是在监测肝功时发现， 中重度药物性肝损者可发生肝炎相关症状。慢性药物性肝损伤者部分可有肝外表现如关节痛、关节炎、皮肤黏膜病变等， 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压[3， 4]。需对患者首先停止用药， 明确导致肝损害相关药物之后， 对此药予以停用， 对患者的化疗方案予以适宜的调整。其次给予支持疗法， 包括清除胃肠残留的药物， 促进药物在体内的排泄。卧床休息， 摄入足量热卡和蛋白质， 维持水电平衡， 减少体内蛋白消耗， 利于肝细胞再生和修复。保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给。補充多种维生素（Vit）：VitC、VitE、VitB6、VitB12。有凝血功能障碍者可给予VitK、血浆、必要时输血。转氨酶增高时给予降酶治疗， 还原型谷胱甘肽有解毒、抗过氧化物、抗氧自由基、生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复作用。甘草酸类制剂有控制肝脏炎症作用。硫普罗宁有解毒保肝、清除自由基作用。熊去氧胆酸有促进胆汁酸转运， 促进胆石溶解和排出作用。思美泰有转甲基和转硫基和丙氧化作用。茵栀黄、苦黄有降胆红素作用。以上各种保肝、利胆、降酶和护膜药物均可使用， 酌情选用2～3种即可。

参考文献

[1] 谢惠安， 阳国太， 林善樟， 等. 现代结核病学. 北京：人民卫生出版社， 2000：552.

[2] 王伟芳， 陈一华. 药物性肝损害及其预防. 临床肝胆病杂志， 1993（3）：124-127.

[3] 秦雪良. 抗结核药物肝损害49例分析. 临床肺科杂志， 2006， 11（5）：677-678.

[4] 郭英江， 崔德健. 抗结核药所致肝损害. 中华结核和呼吸杂志， 1998， 21（5）：308-309.

[收稿日期：2017-10-25]endprint