糖尿病患者应用胰岛素后致严重高胰岛素血症例

刘建军+刘静

【摘要】 报道1例长期应用外源性胰岛素治疗导致胰岛素抗体阳性并严重高胰岛素血症的2型糖尿病患者的诊疗经过及随访分析， 以提高对于此类患者的认识。

【关键词】 2型糖尿病；外源性胰島素；胰岛素自身抗体

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.06.087

1 临床资料

患者， 男， 57岁， 因“发现血糖升高5年， 突发昏迷2 h”于2014年5月12日19：30入院。患者2009年诊为2型糖尿病， 曾口服二甲双胍治疗， 2012年因血糖控制不良更换为门冬胰岛素30注射液， 早18 U、中10 U、晚16 U治疗， 2013年门冬胰岛素30剂量调整为早晚各14 U， 平日无明显心悸、出汗、手抖、饥饿感等表现。2 h前（晚餐前， 未注射胰岛素）无明显诱因出现突发昏迷， 持续约10 min， 急诊指测血糖2.4 mmol/L， 给予50% GS 20 ml静脉推注， 行颅脑CT提示轻度脱髓鞘改变， 以“低血糖症”收入院。既往肝血管瘤病史1年， 否认高血压病、心脏病、甲状腺疾病病史及相关用药史。

查体：血压（BP） 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 体质量指数（BMI） 22.38 kg/m2 ， 皮肤黏膜无色素沉着。甲状腺无肿大， 心肺及腹部查体无明显异常。四肢肌力、肌张力正常。

初步诊断：①2型糖尿病；②低血糖原因待查；③肝血管瘤。

辅助检查：糖化血红蛋白（HbA1c）8.8%；胰岛素自身抗体（IAA）阳性；谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、I胰岛细胞抗体（ICA）阴性；血电解质：钾（K） 3.4 mmol/L；血脂：胆固醇（CHO）5.93 mmol/L、低密度脂蛋白（LDL）3.85 mmol/L；尿液分析：糖3+；血液分析、甲状腺功能、肝功能、肾功能、心肌酶、血钙、肿瘤标志物[甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、糖类抗原724（CA724）]、抗核抗体项、抗环瓜氨酸肽（CCP）正常；上腹部CT检查提示肝脏略低密度灶， 胰腺略饱满， 其内未见明显异常密度灶。延长口服葡萄糖耐量试验0、0.5、1、2、3、4、5 h血糖（mmol/L）依次为8.52、17.91、22.76、19.94、14.73、10.94、6.75；胰岛素（μIU/ml）

依次为732.8、817.5、>1000、>1000、>1000、953.6、815.2；

C肽（nmol/L）依次为1.660、2.130、2.690、2.470、2.240、1.660、1.920。入院后监测餐前、餐后、下午10：00、上午3：00血糖， 波动在3.4～18.8 mmol/L， 1次低血糖发生在早空腹， 高血糖发生在餐后及下午10：00。考虑诊断胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome， IAS）。给予强的松 30 mg， q.d.口服， 阿卡波糖100 mg， t.i.d. 降糖。患者未出现低血糖， 血糖平稳后出院。院外强的松逐渐减量， 维持治疗3个月。

随访：患者出院后无低血糖发生， 3个月后因血糖控制差住院， HbA1c 11.7%， IAA阴性。100 g馒头餐糖耐量试验0、0.5、1、2、3 h血糖（mmol/L）依次为9.99、17.86、24.98、21.87、18.99；胰岛素（μIU/ml）依次为26.76、50.06、73.00、51.29、36.86；C肽（nmol/L）依次为0.527、0.976、1.460、1.240、0.825。给予甘舒霖R+甘舒霖N+二甲双胍缓释片降糖， 血糖控制基本理想出院（空腹血糖6.8 mmol/L， 餐前血糖8.4～9.9 mmol/L， 餐后血糖5.8～8.7 mmol/L， 上午3：00血糖7.3 mmol/L）。出院后调整为甘舒霖50R 早20 U， 晚18 U降糖， 空腹血糖8～9 mmol/L。患者2016年6月再次因血糖控制不佳住院， HbA1c 8.7%， IAA阴性。100 g馒头餐糖耐量0、0.5、1、2、3 h血糖（mmol/L）依次为11.55、17.46、22.34、20.34、

13.43；胰岛素（μIU/ml）依次为198.40、355.30、474.90、487.30、

367.30；C肽（nmol/L）依次为0.648、1.340、1.890、1.760、1.260。

2 讨论

应用胰岛素的糖尿病患者出现低血糖， 首先考虑原因为药物性低血糖。但本患者低血糖发生前未注射胰岛素， 停用胰岛素后仍有1次低血糖发生， 血糖波动大， 检测胰岛素为不能解释的高胰岛素水平， C肽水平亦相对升高， 提示为内源性胰岛素分泌增多[1-4]。上腹部CT未见胰腺占位， 同时， 此患者IAA阳性， 考虑诊断为IAS。

IAS是指由血中非外源性胰岛素诱导的高浓度免疫活性胰岛素和高效价IAA所引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病， 于1970 年由日本学者 Hirata 报道[5]。国内文献报道， 约71.4%的IAS患者服用含巯基药物， 包括甲巯咪唑、卡托普利、α-硫辛酸等。67.9%的患者合并自身免疫性疾病， 以Graves病常见。经典的IAS诊断标准为未应用外源性胰岛素， 有自发性低血糖发作， 高水平免疫活性胰岛素以及高效价IAA[3]。而此患者特殊之处在于应用过外源性胰岛素。门冬胰岛素30与人胰岛素相比， 拥有不同的氨基酸序列， 可以引起胰岛素抗体的产生[6-10]。多数情况下， IAA仅为低至中等水平， 无显著临床意义， 但高滴度抗体可引起低血糖发生。

目前认为， 胰岛素抗体的产生是发生低血糖的主要机制。Scatchard分析将IAA分为两种类型[5， 11-13]：低亲和力、高结合容量和高亲和力、低结合容量。前一类型通常存在于IAS患者中。胰岛素-抗体复合物易分离， 释放大量胰岛素进入循环， 导致频繁的自发性低血糖发生。目前普遍认为外源性胰岛素引起的抗体水平通常偏低[14-16]。endprint

综上所述， 关于糖尿病患者合并IAS的治疗， 建议少量多餐， 低糖、高蛋白、高纤维饮食， 可应用阿卡波糖减少碳水化合物的吸收， 必要时可应用激素。对于应用外源性胰岛素后引起高胰岛素血症形成的糖尿病患者， 在饮食控制的同时， 建议应用口服降糖药物代替胰岛素。

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[收稿日期：2017-10-09]endprint