探讨氟比洛芬酯应用于宫颈癌手术术后镇痛的临床效果

王庆辉 孙 悦 姜万维

手术刺激促进细胞因子释放增加，从而炎性介质分泌增加，同时促进前列腺素的释放，而机体内细胞的免疫作用会受到这些炎症介质的抑制。阿片类药物可以减轻术后疼痛，然而其会抑制机体免疫功能。由于癌症病人机体免疫功能受损，因此机体免疫是加速术后恢复和抑制癌细胞转移的主要因素。氟比洛芬酯是一种非甾体抗炎药物，能够选择性的抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2(COX-2)，普遍地应用在预防镇痛和术后镇痛中[1]。氟比洛芬酯载体能够靶向传递至疼痛部位，从而增强药理效果，降低不良反应。脂质微球是该药物的载体，水解后产生活性代谢产物氟比洛芬，能够抑制花生四烯酸的代谢产物的活性，进而抑制前列腺素的生物合成，降低炎性疼痛，降低外周伤害性刺激传入神经对疼痛的敏感度，从而产生镇痛效果。本文研究了氟比洛芬酯联合舒芬太尼应用到宫颈癌病人术后的镇痛效果以及对机体免疫功能的影响[2]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2016年1月—2017年6月，选择在大连大学附属中山医院择期在腹腔镜下行宫颈癌根治术病人90例，ASA分级：Ⅰ～Ⅱ。排除标准：凝血功能不全、心肝肾等重要脏器功能不全、免疫系统疾病、消化系统溃疡以及非甾体抗炎药物过敏的患者。

根据术后镇痛用药分为3组，每组收集30例患者。氟比洛芬酯组：氟比洛芬酯150 mg+舒芬太尼50 μg+阿扎司琼10 mg+0.9%NS自控镇痛(PCIA)，共100 mL；舒芬太尼组：舒芬太尼50 μg+阿扎司琼10 mg+0.9%NS自控镇痛(PCIA)，共100 mL；芬太尼组：芬太尼1.0 mg+阿扎司琼10 mg+0.9%NS自控镇痛(PCIA)，共100 mL。

1.2 术中麻醉方法

所有患者均采用静脉全身麻醉，进入手术室进行生命体征监测(心电图、体温、心率、血氧饱和度和无创血压)，然后开放上肢静脉通路，麻醉诱导：咪达唑仑2 mg、丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg，然后在可视喉镜下进气管插管术，麻醉维持：丙泊酚以4～7 mg/kg/h速度泵注，瑞芬太尼以0.2 μg/kg/min 速度泵注，苯磺顺阿曲库铵每隔30 min行静脉注射。麻醉机设置：潮气量：6～8 mL/kg，呼吸频率：12～14次/min。脑电双频指数仪(BIS)监测病人脑电信号，维持：40～60之间。手术进行缝皮时，停止泵注丙泊酚和瑞芬太尼，同时链接镇痛泵。PCIA参数设置：持续泵注量：2 mL/h，每次追加量：1 mL，负荷剂量：1.5 mL，锁定时间：15 min。

1.3 血标本收集及检测

入室时和术后 12 h、24 h、48 h采集静脉血(3mL)放于抗凝管中，应用酶联免疫吸附测定(ELISA)测量血清的IL-2和IL-6含量，应用流式细胞仪检测CD4和CD8含量以及CD4/CD8比值；用PGE2试剂盒测定PGE2水平。

1.4 观察指标

(1)术后2 h，12 h，24 h及48 h的评估视觉模拟量表(VAS)疼痛评估；(2)术后不良反应；(3)测定入室时和术后12 h、24 h、48 h的血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值与PGEs的水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 三组患者一般情况的对比

氟比洛芬酯组、舒芬太尼组、芬太尼组三组的病人在年龄、体重、手术耗时和术中出血量方面进行比较，没有统计学差异(P>0.05)(表1)。

2.2 三组患者术后各个时间点VAS镇痛评分以及术后不良反应的比较

术后12 h和24 h时间点，VAS镇痛评分氟比洛芬酯组显著低于舒芬太尼组和芬太尼组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)；术后不良反应，恶心呕吐分别为：氟比洛芬酯组1例、舒芬太尼组5例以，芬太尼组4例，氟比洛芬酯组显著低于舒芬太尼组和芬太尼组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 三组患者各个时间点免疫因子水平的对比

入手术室时，三组血清中的CD4、CD8、IL-1、IL-6以及CD4/CD8的比值与PGEs的水平，差异无统计学意义(P>0.05)；各组术后2 h、12 h、24 h，IL-1和IL-6血清含量显著高于入室时的含量，差异有统计学意义(P<0.05)；在2 h、12 h、24 h时间点上IL-1和IL-6含量芬太尼组显著高于氟比洛芬酯组和舒芬太尼组，差异有统计学差异(P<0.05)，氟比洛芬酯组与舒芬太尼组没有统计学差异(P>0.05)；三组病人在48 h时后IL-1和IL-6含量与入室时含量无统计学差异(P>0.05)；与入室时对比，三组病人CD4/CD8比值在术后均下降，其中舒芬太尼组和芬太尼组在24 h时下降明显(P>0.05)；在24 h时的CD4/CD8比值芬太尼组明显低于舒芬太尼组，差异有统计学意义(P<0.05)；氟比洛芬酯组术后的各时间点与入室时没有明显差异(P>0.05)；与入室时对比，2 h和12 h的PGE2含量三组患者均上升，舒芬太尼组和芬太尼组在12 h点上升明显，差异有统计学意义(P<0.05)，氟比洛芬酯组术后各时间的PGE2含量与入室时对比没有差异(P>0.05)(表3)。

表1 患者一般情况的对比

表2 3组患者术后各个时间点VAS镇痛评分

Note：a.compared with Fentanyl group，P< 0.05；b.compared with Sufentanil group，P< 0.05.

表3 三组患者免疫因子各个时间点的对比

Note：a.P<0.05，compared with the primary；b.P<0.05，compared with group Fentanyl；c.P<0.05，compared with group Sufentanil.

3 讨论

腹腔镜下行宫颈癌根治术术后通过单一药物或者单一模式缓解疼痛是传统的镇痛方式[3]，但在缓解患者术后疼痛的同时往往也会带来较多的不良反应。阿片类药物进行术后镇痛使用广泛，但是术后疼痛、术中刺激、癌细胞释放不良因子和大量使用阿片类麻醉药均会抑制机体免疫功能[4]。近年来，镇痛方法趋于均衡的多模式术后镇痛，即不同种类的药物联合应用于术后镇痛，多种药物的镇痛机制可抑制对机体不良刺激，减轻宫颈癌患者术后的免疫功能负面影响，从而改善患者的机体恢复速度[5-7]。目前，有一种新型的非甾体类抗炎药物已经引起了广泛的关注，即氟比洛芬酯，它通过静脉注射而产生靶向镇痛效果，特点是起效迅速、镇痛效果好、靶向镇痛以及副作用小。本文探讨氟比洛芬酯与舒芬太尼联合应用于术后镇痛及其对免疫系统的影响[8]。

由于手术导致的机体组织受损，往往会促进炎性介质的大量分泌，但是机体免疫细胞可以通过释放因子应对炎性介质对机体的损害，其在炎症和介导免疫过程中起到了不可或缺的作用。通过机体释放的细胞因子的多少能够反映出机体受损害的程度，其中手术不良刺激会引起IL-1、IL-6以及肿瘤坏死因子大量分泌[9]。受损组织的初始病理生理反应为巨噬细胞与单核细胞的激活进而分泌大量的IL-1以及肿瘤坏死因子，从而引发了连锁效应导致更多的细胞因子尤其是IL-6的分泌，IL-6是引发机体应激反应的重要免疫因子，并且能够反映出手术的刺激程度[5]。一般状态下，机体的免疫因子含量是极低的甚至无法测定。其中文献报道[10]，手术开始0.5～1 h，IL-6的含量逐渐增加，2 h以后增加最为显著。在术后12 h细胞因子会达到最大值，持续时间能够达到术后24～48 h。本研究结果显示，三组患者于术后12 h、24 h，IL-1和IL-6含量显著高于入室时的含量，但在48 h后IL-1和IL-6含量逐渐恢复与入室时含量，无显著差别，证明了术中应用阿片类药物或阿片类药物联合氟比洛芬酯进行镇痛能够有效的减少炎性介质的分泌以及缓解机体的应激反应。

CD4为诱导-辅助性T细胞表面标志物之一，CD8为杀伤性和抑制性T细胞的表面标志物之一，现在评估机体-细胞免疫功能的主要方式是通过测定血液中的CD4与CD8的比值，两者比值的减少表示细胞免疫功能失衡紊乱[11]。术中刺激和阿片类麻醉药会抑制细胞免疫功能，其机制是抑制机体免疫功能的淋巴细胞亚群升高与提高机体免疫功能的淋巴细胞亚群降低[12]。本研究结果显示，与入室时对比，三组病人CD4/CD8比值在术后均下降，舒芬太尼组和芬太尼组在24 h时下降明显；在24 h时的CD4/CD8比值芬太尼组明显低于舒芬太尼组；氟比洛芬酯组术后的各时间点与入室时没有明显差异。表明氟比洛芬酯联合舒芬太尼应用在宫颈癌术后，对抑制细胞免疫作用是最轻微的，而芬太尼会显著抑制机体免疫。

花生四烯酸代谢物之一就是PGE2，其中COX-2是PGE2合成主要的限速酶，宫颈癌细胞能够合成大量的COX-2，并且宫颈上皮与内膜细胞可以合成PGE2，手术时会引起机体内的PGE2大量分泌[13]。PGE2可以抑制NK细胞的细胞活性，并且表达CD8和CD4的T细胞活性来平衡机体免疫作用，从而抑制癌细胞的扩散及生长，对机体是有利的。其中有报道称氟比洛芬酯能够抑制机体环氧化酶活性从而降低前列腺素的水平[14]，改善NK细胞的活性，缓解机体应激反应，从而抑制肿瘤生长和扩散，并且同时减轻术后损伤带来的疼痛[15]。本研究结果显示，与入室时对比，2 h和12 h的PGE2含量，三组患者均上升，舒芬太尼组和芬太尼组在12 h上升明显，其两组比较，各时间点没有差异，氟比洛芬酯组术后各时间的PGE2含量与入室时对比没有差异。氟比洛芬酯应用于术后镇痛，能够有效的抑制PGE2的作用，同时能够缓解细胞免疫的抑制作用[16]。

综上所述，氟比洛芬酯联合舒芬太尼应用到腹腔镜下行宫颈癌根治术术后镇痛效果提高的同时，减轻术后不良反应，并且有效地减少炎性介质的分泌，并且对细胞免疫功能影响轻微。

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