探究唐氏综合症及其产前筛查

仇星入

【摘要】唐氏综合症是常见的遗传疾病，发病率较高，对家庭社会都会造成的后果严重，本文即探究唐氏综合症的类型、每种类型的发病机理，分析当前进行唐氏筛查的主流技术，点明需要进行唐氏筛查的重要性与高危人群，希望能够起到一定的参考价值。

【关键词】唐氏综合症;产前筛查;诊断技术

唐氏综合症是最早被确定的染色体病，也是发病率较高的常染色体遗传疾病，发病率在1/800-1/600，婴儿罹患唐氏综合症会导致严重的出生缺陷，唐氏综合症将会导致高额的医疗经济负担，同时也会造成巨大的精神压力，因此探究唐氏综合症的致病原理、产前筛查等具有非常重要的现实意义，能够起到早期预防的目的。

1 唐氏综合症概述

1.1 唐氏综合症发病原理

当前对于唐氏综合症的发病原理尚无公认的解释，主流学说包括了发展不平衡学说、二次打击学说与基因剂量效应学说，其中后两者的解释更加深入。

在基因剂量效应学说中，染色体上某些基因的连续过度表达是导致唐氏综合症的主要原因，这些过度表达导致了酶作用物的过量消耗与代谢产物激增，导致智力与身体发育问题，但是该学说尚不能完全解释唐氏综合症的临床表型与发病机制;二次打击学说具体是指在各种神经退行性疾病中，神经元会经受两次打击，一次是基因突变所导致的神经元脆弱，第二次是氧化应激，经过两次打击后，神经元无法承受这么多的刺激，最终导致神经元死亡，进而导致疾病产生。

上述两种学说均不能完全解释唐氏综合症的发病原理，相关理论的研究仍需要继续深入推进。

1.2 唐氏综合症的类型

唐氏综合症的临床表型有三体、易位、嵌合三种，由不同的发病机理所诱发，其中三体型占比最高，达到了95%，易位型只占2.5%～5%，嵌合型只占2%～4%。

三体型唐氏综合症（详见图1）具体是指生殖细胞在进行减数分裂过程中，第21号染色体不分离，从而导致精子或者卵子异常，异常的精子（或卵子）结合成为受精卵后同样会形成异常的受精卵（即有额外的一条21号染色体，女性体内染色体组成为xx，+21，男性則为XY，+21），最终在受精卵的发育过程中唐氏综合症的症状表达，这是三体型的唐氏综合症的致病机理，此类型也称作标准型唐氏综合症，需要注意的是，在三体型唐氏综合症里面，母源性染色体不分离占比高达95%，主要是因为精子由精原细胞不断产生，更新换代极快，但是卵细胞则在第一次减数分裂之后处于休眠期，直至排卵，这样卵细胞就会长期受内外环境的影响产生卵子老化，这些都可能会导致不分离的情况，且年龄越高，患病概率越大。

易位型唐氏综合症具体是指染色体发生罗伯逊易位（详见图2），即父母任意一方体内的染色体存在两个近端着丝粒染色体发生断裂（断裂部位多发生在着丝粒处或者其附近），断裂后的两个长臂在着丝粒处粘合，形成一条全部由长臂组成的衍生染色体，两个短臂则形成一个全部由短臂组成的小染色体，而且小染色体往往会在二次分裂时丢失，但是这并不影响表征，因为由长臂形成的衍生染色体囊括了两条染色体上的全部基因，即便携带者只有45条染色体，但是表征依然正常，但是在生殖过程中则会出现异常，这就是易位型唐氏综合症的致病机理，该类型多发生在第21号与第14号染色体上。

嵌合型唐氏综合症具体是指两个或者两个以上的细胞系，主要是因为合子后受精卵在进行有丝分裂时21号染色体不分离，不分离就会产生47，+21和45，-21两种细胞系。需要注意的是此类情况下是受精卵在某次有丝分裂出现异常之后产生的，之前产生的细胞均为正常细胞，因此所有嵌合体内都有正常的细胞系，45，-21这种细胞系不易存活，47，+21这种细胞系易存活，因此会存在。同时嵌合型唐氏综合症也有可能是因为21三体细胞发生不分离的结果，即一个细胞株失去1个21号，转化为正常状态，另一个则依旧是21三体状态。

1.3 唐氏综合症的临床表现

罹患唐氏综合症婴幼儿的临床表现特征为：

（1）面容特征特别：例如眼距宽，鼻根低平，眼裂小，眼外侧上斜，口外张等;（2）身材发育不良：身材矮小，发育迟缓，骨龄明显落后于年龄，头围小于正常值，头的前后径较短，寰枢椎半脱位或不稳定、髋关节脱位、髌骨不稳定、扁平足; （3）神经发育与行为功能缺陷：智力低下，智商通常在25-50，远低于正常值，粗大运动技能迟缓，感知功能缺损，完全没有生活自理能力; （4）生育能力方面，男性没有生育能力，女性有可能拥有生育能力;（5）伴有其他畸形，例如胃肠道畸形导致喂养困难等，同时还会伴有先天性心脏病、白血病等。

2 唐氏综合症的产前筛查

2.1 产前筛查的必要性

目前唐氏综合症患病率居高不下，据统计平均每小时可诞生出三个唐氏病症患儿。通过前文分析唐氏综合症的临床表现，患有唐氏综合症的孩子智力低下，生活不能自理，并且还可能出现其他多种并发症，一旦患有唐氏综合症是无法治愈的，唐氏综合症患者的诞生会给家庭带来沉重的经济、精神压力，所以为了确保优生，孕妇需要接受唐氏筛查。

2.2 产前筛查技术

2.2.1 无创DNA技术

无创DNA技术是当前应用最为广泛的一种产前筛查诊断技术，该技术的理论基础是由香港中文大学卢煜明教授所发现，卢煜明教授研究发现母体血浆中含有胎儿游离DNA片段，此片段占所有游离DNA片段3%-13%，通过对游离DNA片段进行测序，分析测序信息就可以检测出胎儿的遗传信息，其中就包括唐氏综合症。自2012年至今，该项技术日趋成熟，检测的准确率也非常高，孕妇在孕零超过12周以上即可进行检测，结果快速准确。但是同时也要注意到对于染色体结构异常和单基因遗传病，无创DNA技术存在很大的局限性。

2.2.2 羊水穿刺技术

羊水穿刺技术也是一种非常成熟的产前诊断技术，一般适用于中期妊娠（16-22周），具体技术措施是在B超辅助下确定穿刺点，然后用穿刺针头进行穿刺，抽取10-20ml的羊水液，然后进行分离培养（细胞培养），最后进行染色体核型分析，即将胎儿染色体进行拍讯，分析其有无数量上异常或者结构异常，从而即可得出婴儿是否患唐氏综合症。除此之外，羊水穿刺技术还可以用于胎儿的基因诊断，比如地中海贫血、先天性耳聋、苯丙酮尿症、进行性肌营养不良、白化病和血友病等。利用羊水穿刺技术检测罹患唐氏综合症的准确率较高，因此在临床检测中广泛使用。

羊水穿刺技术往往与绒毛穿刺、脐静脉穿刺结合使用，例如孕期在9-11周可以采用绒毛穿刺，孕期在16-22周可进行羊水穿刺，在20周可以采用脐静脉穿刺，上述穿刺技术原理都是一致的，都需要提取细胞进行培养，然后比对染色体核型。

2.2.3 荧光原位杂交技术

荧光原位杂交技术的通用原理是通过碱基互补配对原则，通过特殊手段使带有荧光物质的探针与目标DNA接合，最后用荧光显微镜即可直接观察目标DNA所在的位置[1]，具体到唐筛过程中即以21号染色体的部分序列作为探针，将其与周围血液中的淋巴细胞或者羊水细胞进行杂交，如果是正常人，则只会出现2个21号染色体的荧光信号，如果是唐氏综合症患者，则会出现3个，同时研究表明如果将唐氏综合症核心区的序列作为探针，则可通过该项技术实现对染色体异常部位的精确定位，提高诊断的准确性。该技术优势明显，相较于细胞培养，筛查时间短、灵敏性高、靶向特异性强等，具有非产广阔的发展与应用前景。

2.3 产前筛查针对人群

迄今为止，尚没有治疗手段可以有效治愈染色体疾病，因此降低生育出唐氏综合症患儿风险方法目前依旧停留在“预防阶段”，即通过产前检测、筛查、诊断等。由于唐氏综合症的发病率与孕妇年龄具有直接关系，因此对不同人群要区分对待，有些高危人群必须要接受筛查检测：

（1）孕妇生育年龄超过35岁，统计研究表明，在20到24岁之间，患病率为1/1250，到35岁为1/400，到40岁为1/106，到45岁为1/25，49岁后上升至1/11。因此对于高龄产妇而言进行产前诊断的意义显著。

（2）曾经生育过唐氏综合症患儿或者有家族遗传史;

（3）夫妻双方存在染色体易位的情况

（4）不良孕产史：死胎或新生儿死亡史、畸胎史或智力障碍儿分娩史、染色体异常儿分娩史;

（5）胎儿畸形或者可疑畸形。

3 结语

当前对唐氏综合症的研究工作仍需要进一步加强，尤其是在其发病机理、筛查技术、治愈措施等方面需要投入更多精力，同时也需要加强相关知识的教育宣传工作，使适龄夫妇对唐氏综合症有全面的认识，做好预防工作。

參考文献

[1]张淼，陈瑛，吴忆宁，陈兆波.荧光原位杂交技术的应用进展[J].哈尔滨师范大学自然科学学报，214，30 （06）：90-93.

[2]魏新亭，哈迎春，石凯，邓丽娟.唐氏综合症相关危险因素分析[J].宁夏医科大学学报，2015，37 （03）： 286-288.

[3]侯朝晖，刘华平，陈冰，李秀军，任东平，任力，郭晓东.无创DNA检测在唐氏综合症产前筛查中的作用[J].现代生物医学进展，2013，13 （08）：1508-1510.

[4]朱宝生，焦存仙，朱姝，董旭东，胡 云英，刘云霞，冯怀英，刘娟，唐新华，张云霞，王瑞红，祝杏珍，章晓梅.唐氏综合症发生率及其受产前筛查干预的研究[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2005 （01）： 20-22.

[5]刘娟.唐氏综合症产前筛查及基因诊断的方法学研究[D].昆明医学院.2004.