基于体素的形态学测量在眼科疾病的研究进展

刘钰鑫，叶蕾，邵毅

磁共振成像技术(magnetic resonance imaging，MRI)是临床医学影像学检查的重要手段之一，具有无辐射危害、多方位多参数成像等优点。MRI不仅可以显示人体解剖形态，也能反映组织的某些生理生化信息，并且对软组织的检查更为敏感。而基于体素的形态学测量(voxel -based morphometry，VBM)是一种在体素水平对脑MR影像进行分析的技术。VBM通过定量计算脑局部灰质、白质的密度和体积的改变，精确地显示脑组织形态学变化。其基本方法为空间标准化后将不同个体脑组织标定在同一个坐标空间，然后将标准化后的影像进行分割，得到灰质、白质和脑脊液图像后再进行平滑处理，并将其建模，利用统计参数检验，显示出差别明显的灰质与白质脑区[1]。VBM随着技术日渐成熟而被普及于临床，它不仅可以应用于斜弱视、青光眼、视神经炎和视神经脊髓炎或其他眼科疾病中，也可应用于特发性全身性癫痫(idiopathic generalized epilepsy，IGE)[2]、阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)[3]、精神分裂症(schizophrenia)[4]、帕金森病(Parkinson's disease，PD)[5]等研究，笔者将就VBM在临床眼科疾病的应用进展做一综述。

1 VBM在弱视中的应用

弱视是指视觉发育期因单眼斜视、未矫正的屈光参差、高度屈光不正以及形觉剥夺引起的单眼或双眼最佳矫正视力低于相应年龄，以及双眼视力相差2行及以上时的视力较低眼。弱视是一种视觉神经系统疾病，并且在眼部检查时无明显器质性病变，经治疗可恢复[6]。有研究表明，视放射微观结构的年龄变化与视觉系统的发育成熟度直接关联[7]，因此，了解弱视发病的病理机制以及视觉发育的可塑性对弱视的诊断及治疗起到重要作用。

Mendola等[8]的研究首先为弱视儿童和成人双眼视敏度下降提供了神经解剖学依据。他们分别对74名7～12岁和18～35岁的弱视患者及正常视力组进行了结构磁共振成像(structural MRI)和心理物理视力测试，通过对高分辨率MRI脑图像进行VBM分析，发现弱视的成人和儿童在视觉皮层区域的灰质减少，包括距状沟等初级视觉皮层；对于弱视儿童，检测到顶-枕区和腹侧颞叶皮质的灰质减少。随后，谢晟等[9]对13例弱视儿童和14例视力正常儿童进行了3D T1WI扫描，数据处理后做基于体素的灰质密度比较，分析弱视患者灰质病变的区域。结果显示弱视组和对照组的左侧额中回、海马旁回、梭状回、颞下回和双侧距状回的灰质密度存在差异。VBM的结果显示弱视儿童在与视觉相关的大脑区域的灰质发育异常，这为研究引起弱视的神经结构的异常发育提供了重要信息。

Barnes等[10]通过VBM对结构进行比较，发现斜视性弱视患者外侧膝状体灰质密度减小。姜钦影等[11]研究发现屈光参差性弱视患者的左侧距状沟下白质和左侧顶上小叶白质体积减小，而右侧楔叶白质体积增大；此外，屈光不正性弱视患者则表现为右侧枕中回下和额中回下的白质体积减小。

以上研究均表明与视觉相关的脑灰、白质的形态学变化是所有弱视患者视觉皮层功能损伤的形态学基础，且与弱视的产生和发展密切关联。因此，运用VBM方法分析弱视患者全脑灰、白质体积的变化，有助于从形态学的角度阐明可能引起弱视的神经机制，从而为弱视的诊治或预后提供重要依据。

2 VBM在斜视中的应用

斜视是指两眼不能同时注视目标[12]，严重影响日常生活及工作。斜视除因外伤、全身性疾病导致以外，也可能与遗传因素有关。儿童斜视的发病率约为3%，治疗不当极有可能造成视觉发育异常，也可能引起儿童心理问题及斜颈[13]。因此，斜视的预防、诊断及治疗受到了学者们的广泛关注。

Chen等[14]将功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)技术应用于斜视研究后，有关斜视的fMRI研究越来越多。Chen等[14]发现了斜视患者与知觉抑制相关的初级视觉皮质(primary visual cortex，V1)激活的变化，结果显示视觉皮质活动调节与知觉抑制呈正相关，提示了V1对斜视抑制的神经基础。随后Chan等[15]应用VBM测量斜视患者的磁共振图像，发现与正常对照组相比，斜视患者枕部视区(occipital eye field，OEF)和顶部视野(parietal eye field，PEF)的灰质体积减小，而在额叶视区(frontal eye field，FEF)、辅助眼场(supplementary eye field，SEF)、前额叶皮层(prefrontal cortex，PFC)以及皮层下区(如丘脑和基底节)的灰质体积均增大。这些结果表明了视觉功能区和动眼神经功能区灰质体积发生了相反的改变，这也与动眼神经功能区的可塑性假设是一致的，即动眼神经功能区的变化是为了弥补视觉功能区的皮层缺陷，因此应用VBM技术证明了脑功能缺陷与斜视的发生及矫正视力障碍的机制有关。

Ouyang等[16]更进一步，利用VBM技术分析了共同性斜视(concomitant strabismus，CS)患者的原始的3D T1脑图像，发现左中颞极区、左侧小脑后叶区、右侧后扣带回皮质、左侧楔叶和右侧运动前皮质的灰质体积(gray matter volume，GMV)减小。同时，斜视患者左侧颞中回、右侧颞中回、左侧颞中回、右侧楔前叶和右侧运动前皮质的白质体积(white matter volume，WMV)较正常人明显降低。此外，CS的患病时间与左侧颞中回的GMV值表现为负相关。由此推论出CS可引起GMV和WMV萎缩。CS是斜视最为常见的类型之一，除了影响美观，更会影响双眼视觉的正常发育。Yan等[17]应用弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)及VBM技术，发现CS患者的背侧视觉通路表现异常或受损，由此推论立体视觉异常或与背侧视觉通路异常有关，这证实了Ouyang等[16]的研究结果。

以上实验均显示斜视患者在大脑不同区域的GMV和WMV的改变，表明斜视发病的病理机制可能为眼球运动障碍的潜在的神经机制。

3 VBM在青光眼中的应用

青光眼以视力减退和进行性视神经乳头凹陷为主要特征，伴眼内压增高，病情严重者可导致失明。黄歆等[18]通过研究发现青光眼患者视网膜神经节细胞会逐渐丢失并伴有视神经变性，这会造成视盘改变以及视野缺损。事实上，青光眼作为一种复杂的神经性疾病，会影响整个视觉通路[19]。闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)易于治疗，而开角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)机制复杂未明，难以治疗。

Li等[20]的研究结论表明POAG的发病阶段不同，发病机制不同。在POAG晚期，视觉相关皮质的萎缩和变性存在于背侧和腹侧视路，而在POAG的早期使用VBM未见明显的变化，灰质密度变化可能与POAG的发病机制有关。陈志祺等[21]选取6例单眼晚期视功能损害的POAG患者及8例正常对照组，均进行外侧膝状体的3.0 T磁共振成像扫描并测量其最大高径和体积。结果显示POAG组双侧外侧膝状体的最大高径及体积较正常对照组均减小；杯盘比和视网膜神经纤维层厚度差异有显著统计学意义，但视野平均缺损值差异无统计学意义。由此得出结论：单眼视功能损害的POAG患者中枢损伤或可累及双侧外侧膝状体，其二维最大高径及三维体积均明显萎缩，应用3.0 T fMRI扫描可以清晰显示出外侧膝状体变化，即可从影像学角度表示青光眼的中枢损伤。

青光眼患者脑皮质结构发生了广泛且复杂的变化，并且变化的程度与疾病的严重程度相关[22]。据研究表明，目前青光眼是全球致盲的第二大原因，尤其影响女性和亚洲人的眼部健康，并且到2020年时青光眼患病人数预计可达7096万人[23]。因此，在研究青光眼的病理机制上，VBM的应用将变得更加必要。

4 VBM在视神经炎及视神经脊髓炎中的应用

视神经炎(optic neuritis，ON)是由视神经的炎性脱髓鞘、感染或非特异性炎症引起的，主要临床表现为眼动时疼痛、单眼或双眼突然视力丧失、视野缺损、瞳孔相对传入障碍和视乳头水肿[24]。临床上，ON可导致视神经轴突损伤和视网膜神经节细胞凋亡。ON经常预示或并发视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)[25]。ON患者视力可能恢复正常，并可能伴有异常的色彩和视野缺陷，有研究表明，首次发作的ON患者V1视觉相关脑区的功能连接会出现异常，与正常对照组相比，视神经炎患者枕叶舌回与V1的功能连接明显减低，扣带回、右侧缘上回、右侧楔前叶、左侧顶下小叶及右侧岛叶与V1的功能连接明显增强[26]。NMO对健康影响严重，其神经功能障碍不断累积，致残率和致死率极高[27]。因此，视神经炎的早期诊断非常重要。

Huang等[28]发现与健康对照组相比，ON患者左中央后回、左额下回、左扣带回、双侧额中回、右顶下小叶的GMV明显降低。左额中回、右额上回、左中央前回和右顶下小叶的WMV明显降低。左梭状回和左顶下小叶的WMV增加。表明ON的病理改变与大脑结构有明显的关联，这可能反映了潜在的病理机制。此外，相关结果表明，ON的视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)在许多脑区与WMV和GMV萎缩密切相关[29]。NMO也会引起局部脑区灰白质的萎缩，以灰质萎缩更明显[30]，但NMO患者脑灰、白质体积异常的区域与临床病程及残疾状态评分均无明显相关性[31]。Gallo等[32]通过视觉静息状态网络(visual resting-state network，V-RSN)分析了前期有或无ON的且具有正常视力复发缓解型多发性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis，RRMS)患者功能连通性，发现与HC相比，RRMS患者在双侧视皮层中表现出功能连接性降低。与nON-MS相比，ON-MS患者在外皮层，右枕中回的水平以及右纹状体皮质水平处区域显示更强的功能连接性。后面这些变化与先前ON的数量相关。同时，区域灰质萎缩通过VBM评估。所有检测到的V-RSN的变化不与局部灰质萎缩共定位。

由于视神经细小且周边结构复杂，所以普通眼科检查难以直接诊断ON。随着MRI越来越多地应用于ON的诊断以及确定病变部位及范围，运用VBM对MRI图像进行分析，能更准确地量化评价视神经炎的生理病理状态。

5 VBM在其他眼科疾病中的应用

Ptito等[33]使用VBM技术来研究先天性失明(congenital blindness，CB)成年人的视觉系统的解剖结构，与21名年龄和性别一致的正常人对照，发现CB显示出外侧膝状体纹皮质系统的显著萎缩，包括视神经、视交叉、视放射和初级视觉皮层；在下纵束和胼胝体后部可见显著的白质改变，而这两个区域连接了两个半球的视觉区域，并且CB视觉皮质的传入投射基本上是萎缩的。先天性失明患者的与视觉相关的解剖结构发生明显变化，其功能也发生重构。因此应用VBM得到的这些数据为先天性失明的视觉通路的改变机制与先天性失明预防的研究提供了重要的依据，而且这或许揭示了大脑可塑性的可能。此外，也有研究利用VBM分析后发现多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)患者存在脑区灰、白质的改变[34]，且不同类型MS或不同的治疗方式引起的GM萎缩程度不同[35]。除此之外，方玉果等[36]发现局部脑区GMV的改变可能为研究II型糖尿病伴视网膜病变的早期脑损伤及其代偿机制提供重要的生物学依据。

6 展望

综上所述，VBM能定量计算局部脑灰、白质体积及密度的改变，因而能更精确地显示出常规影像检查所不能发现的多种因神经病变而引起的脑组织形态学改变，因此成为了阐明疾病病理机制和病程监测的有力工具。VBM为疾病的临床诊断及治疗提供有力依据。尽管VBM的数据客观、敏感、可重复性好，但VBM也存在一定的局限性，即可能出现误差，包括由灰白质分割导致的误差、空间标准化的影响、模板的影响以及平滑核选取不当的影响等方面[1]。总之，VBM对于脑功能以及神经系统疾病的研究具有巨大的潜能，随着VBM技术的优化和数据处理技能的提高，VBM将会更加广泛、可靠地应用于眼部疾病乃至其他疾病的病理机制研究、临床诊断及治疗当中。