影像组学在乳腺癌应用中的研究进展

马晓雯，罗娅红

作者单位：

中国医科大学肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院医学影像科，沈阳 110042

近年来，乳腺癌以逐年上升的发病趋势，已成为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，是女性的第2大死因[1]。临床实践证明，早期发现、早期诊断、早期治疗可明显提高乳腺癌患者的生存率并改善预后。医学影像技术是用于检测和诊断的无创性工具，其功能强大。从乳腺X线摄影(mammography，MG)、超声检查(ultrasonography，US)、正电子发射断层显像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)到MRI，应用于乳腺的检查技术越来越多样，从这些影像技术中获取的疾病信息也越来越详尽。然而，每个图像包含很多不可视的信息，可为疾病的精确诊断提供帮助。因此，影像组学作为一种高通量提取特征的无创性新技术应运而生。

1 影像组学概述

影像组学这一概念由美国学者Gillies等[2]于2010年首次提出，经荷兰学者Lambin等[3]进一步完善，即“从放射影像中高通量提取成像特征并创建高维数据集”，此概念一经提出便在全球范围内引起广泛关注。影像组学由6部分组成：图像的采集和重建、病灶区域的标定、病灶的分割及重组、病灶的图像特征的提取和量化、数据库的建立与共享及个体数据的解析[4]。图像分割是提取特征的前提与关键，分割范围的正确与否直接影响数据的准确性。图像分割的方法有手动、半自动及全自动3种，目前前两种方法应用较多。医学图像的分割算法[5]包括区域增长法、水平设置法、图像切割法、动态轮廓(蛇形)算法、半自动分割法、livewires 法和基于容量CT的分割法等。将分割后的二维感兴趣区进行三维容积重组以生成三维感兴趣容积(volume of interest，VOI)并从中提取数据。从图像中提取的特征数据包括两种类型：一种是用于病变定性的描述术语，如大小、形状等；另一种是描述病变异质性的不可视特征，如纹理、组织直方图、分形维等[5]，然而这些不可视的特征需通过一阶、二阶或高阶的统计方法算出。一阶统计基于直方图分析法描述图像中像素的灰度分布情况。二阶统计能定量计算图像的纹理特征，常用的纹理测度包括：(1)灰度共生矩阵，根据具体任务还可使用角二阶矩、惯量、熵等测度；(2)分形维；(3)行程统计。高阶统计则利用灰度共生矩阵、灰度游程矩阵及邻域灰度差分矩阵等多种不同的技术对图像中像素间的关系进行量化[6]。这些特征可进一步用于开发使用高级算法的计算模型，用作指导个性化诊断和治疗的工具。

2 影像组学在临床中的应用概述

近年来，关于影像组学在不同癌症应用方面的研究大幅增加，包括乳腺癌[7]、胶质母细胞瘤[8]、肝癌[9]、肺癌[10]、肾癌[11]等。影像组学可提供以往基因检测或病理检查才能提供的信息，因此临床医生能根据早期图像得到有利于诊断的信息，从而做出更好的临床决策，减轻患者的负担。影像组学目前在乳腺癌应用中的研究多集中在诊断、鉴别分子分型、评价化疗疗效、评估预后、复发评分、放射基因组学等方面，以下将从这些方面进行概述。

3 影像组学在乳腺癌中的应用

3.1 诊断

研究表明[12]，与正常乳腺组织相比，病变部分的纹理不均匀且较为粗糙。基于这一特点，纹理分析(texture analysis，TA)可区分正常的乳腺组织与肿瘤病变组织。同时，TA能更清晰地显示MRI中乳腺病变的特点[13]。Chen等[14]发现TA可用于区分乳腺癌的良恶性，而在另一项仅有20例患者的小型研究[15]中，TA被用来区分导管癌和小叶癌，该研究反映了形态学特征可识别独特的肿瘤生长模式和组织学分类。另外，TA在MG上还能区分浸润性癌和导管内癌[16]。Bo等[17]认为不同于临床MRI的传统平均表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值分析，通过扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)获得的ADC图的纹理分析能提供关于肿瘤细胞增殖能力的更精确的信息，并且可定量测量肿瘤异质性。因此，DWI的纹理分析可用作监测乳腺癌患者治疗后癌细胞异质性的非侵入性方法。

3.2 鉴别分子分型

乳腺癌常用的生物学标志物有ER、PR、Ki-67、HER2。基于这些标志物的状态，乳腺癌可分为不同的亚型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2阴性型、HER2阳性型、基底样型/三阴性型及其他特殊类型乳腺癌[18]。乳腺癌的分子分型对治疗方案的选择及患者的预后有重大意义。临床工作中常用免疫组化法来确定分子分型，不仅有创且耗时较长。因此，能否通过影像学方法对乳腺癌的分子分型早期定性成为近年来的研究热点[19-25]。

2010年，有研究表明[15]熵可以用来鉴别乳腺病变良恶性并区分乳腺癌亚型。同年，Keller等[19]发现由于HR+(ER/PR+)肿瘤细胞间连接程度较HR-细胞更为紧密，故前者熵值更低。在Waugh等[20]的研究中，TA首次被用于前瞻性分析能否基于MR图像上的像素强度分布对潜在的乳腺癌亚型进行分类，该研究进一步证实熵在早期鉴别乳腺癌亚型中的重要作用。此外，Agner等[21]提取了76例乳腺癌的定量放射学特征，并用它们来分析三阴性乳腺癌与其他亚型的差异。也有文献[22]表明，从常规MRI提取的背景实质增强(background parenchymal enhancement，BPE)的定量纹理特征能预测三阴性型乳腺癌。对于Luminal A型及Luminal B型乳腺癌，研究[23]发现部分影像学特征与这两种类型乳腺癌显著相关(P＜0.05)，即F1(两个时间点肿瘤与纤维腺体组织增强的比率)和峰值位置(发生峰值增强的序列号)，而在其他亚型的乳腺癌中并未发现关联。其中，肿瘤和BPE特征在鉴别Luminal B型乳腺癌方面发挥重要作用[22]，肿瘤增强率与BPE率高均提示病变为Luminal B型[24]。另外，也有文献[25]表明从MG中提取的肿瘤定量放射成像特征与乳腺癌亚型相关。通过影像学特征鉴定乳腺癌分子亚型具有巨大的潜在临床价值，目前的研究尚存不足，需进一步验证与探索其他关系。

3.3 化疗疗效评价

化疗作为乳腺癌患者细胞毒性治疗方法，已在临床中得到广泛认可和应用。早期且准确预测肿瘤对化疗的反应能为临床提供极大帮助，有利于及时调整治疗方案。Ahmed等[26]评估了MRI纹理分析在预测乳腺癌对化疗反应方面的能力，并得出在有反应者和无反应者之间可观察到具有显著差异的纹理特征参数，即对比度和方差差异，这些参数值在无反应者中更高，提示肿瘤异质性越高，对化疗的反应越低。另一项研究[13]则发现熵值越高的病灶对化疗有反应的可能性越大。综上，影像组学技术可以补充和结合其他方法进行化疗反应的预测，并获得更为准确的结果。

3.4 预后和复发

研究[27]表明，对乳腺动态对比增强MRI图像的纹理、形状及动力学等特征进行分析能判断患者预后。有文献[24]报道，图像纹理参数的总体平均值越低，患者预后越差。而Hui等[28]的研究则发现图像增强纹理参数的值越低，肿瘤异质性越强，复发风险越高。增强的纹理特征与复发评分始终相关，表明肿瘤内部结构如肿瘤相关的血管生成在复发中发挥重要的生物学作用。Sutton等[29]也发现了同样的结果，即MRI图像的特征与复发评分显著相关。他们提取了98例同时进行术前乳腺MRI检查及复发评分病例的44个图像特征进行研究，结果显示增强后图像中的峰度和组织学核级与基因检测风险评分显著相关。定量MRI影像组学有望成为基于图像特征评估癌症复发风险的方法，并能与基因组数据相结合改善生存预测指标，推进精准医学发展。

3.5 放射基因组学

精确的癌症诊断和治疗依赖于各种信息的整合，例如肿瘤的特征和基因型分布。放射基因组学旨在将图像中提取的特征与基因组数据进行整合，为研究肿瘤图像特征与其基因组之间的关联提供机会。一项研究[30]结果显示，包括细胞周期、DNA复制等在内的基因通路转录活性与6种放射组学特征(肿瘤大小、形态、形状、强化纹理、动力曲线、强化动力学)显著相关。miRNA(miR128-1、miR18a和miR19等)只与肿瘤大小和强化纹理有关，说明miRNA可能主要介导肿瘤生长和血管系统异质性，而蛋白表达(如黏附蛋白)与肿瘤大小及形态特征有关。由此可见，肿瘤的大小特征尤为重要，能调节肿瘤基因的各个方面。此外，各种遗传途径的转录活性与肿瘤大小、模糊的肿瘤边缘及不规则形态呈正相关。也有研究[31]表明，BRCA1/2和UGT2B变异与图像中提取的放射学特征有关。Guo等[32]发现基因组特征能预测患者ER、PR、HER2的表达状态，并且这些特征与ER、PR的相关性更强。他们的研究结果还显示放射组学特征能预测肿瘤临床分期，并且放射基因组学与临床结果有显著的相关性。另外，有文献报道称[33]，从T2WI中提取的组学特征能预测乳腺癌Ki-67的状态。放射基因组学是癌症研究的一个新兴领域，与重要的基因组生物标志物高度相关的放射性特征可以潜在地用作监测患者的诊断和预后的工具，并增强影像学技术在癌症治疗中的效用。

4 现存不足与前景展望

综上所述，迄今为止已有大量研究证实了影像组学在乳腺癌应用中的独特优势。但是影像组学尚处于起步阶段，方法、技术、设备及实验设计等方面还有待进一步优化。目前的研究重点主要集中在乳腺癌分子分型及放射基因组学，这些初步的研究增加了对乳腺癌基因表达和肿瘤微环境的认识，影像组学在乳腺癌其他方面的应用还需进一步探索与验证。此外，部分研究结果存在样本量过少及临床实用性不强的问题，有待临床实践的考证。随着潜在影像学图像特征的发掘及技术的完善，影像组学的临床实用性及临床价值将会大幅提高，这一无创性检测新技术将在未来的医学领域中发挥巨大作用。