氧化应激在白发发生中的作用

李 谋， 杨小琳， 赵金礼

(陕西慧康生物科技有限责任公司，陕西 西安 710054)

引 言

哺乳动物的毛发具有保护、保温、伪装和性别鉴别的功能。然而目前，人类头发已无明显的生物学功能，仅作为修饰与性别区分。不同种族人群随着年龄的增加，头发均会发白[1]，这与人们渴望青春永驻的愿望相悖。防止或逆转头发发白成为众多学者研究的课题。早在公元前1500年，人们已经通过植物和昆虫染发，发展到今天使用矿物质、化学产品染发盛行，过程中或多或少对头发形成损伤。因此，亟待开发阻止头发变白或者逆转白发的新型安全产品。

黑素细胞干细胞缺失、减少，黑素细胞迁移缺陷、生长期缺陷、黑素细胞凋亡、色素沉积故障、缺失，均可能引发白发生成，这些分子、细胞现象的发现,为有效治疗和预防白发提供了可能的靶点。本文综述了氧化应激在白发中的作用,包含在毛囊不同位置的BCL2途径的减少,过氧化氢酶和黑素中间体的减少,对干细胞和毛囊黑色素细胞的影响,与在老年白发发生过程中的作用。旨在为早期白发的预防和治疗提供新线索。

1 黑色素形成和氧化应激

黑色素的形成是一种氧化化学反应[2]，其中，酪氨酸酶及其多巴氧酶(DOPA)为限速酶。研究表明，黑色素作为氧化应激清除过程的产物，具有潜在的氧化性。在体外由UVA和UVB诱导的ROS环境中黑色素合成增加。和普通小鼠比较，仅MC1R突变的小鼠含有更多的黑色素[3]。有研究表明,当体内氧化-还原稳态被打破，黑色素对氧化应激的敏感性增加,导致氧化损伤,且引发黑素细胞死亡甚至产生黑色素瘤[4-5]。

2 白发的发生

毛囊中黑色素产生和黑素向角质细胞的传递途径与上皮细胞中传递途径相似。主要的区别为，上皮细胞的着色是连续性的，而毛囊黑色素的着色过程具有周期性。

毛发生长具有周期性，分为毛发生长期、退化期和静止期。受凋亡程序的调控，毛囊黑素细胞在生长期早期扩增，中后期成熟，退化期凋亡[6]。毛发生长期3期可在毛球部位检测到酪氨酸酶和酪氨酸酶1(TRP1)及DOPA的活性，而退化期和静止期未检测到上述活性酶。头发着色发生在生长期早期，在生长中期结束色素转移。

黑素干细胞位于毛凸部位[7-9]，与毛囊干细胞黏附，在毛囊部位的永生性低，是皮肤和毛发的着色源头。毛囊干细胞、黑素干细胞协同增殖、分化、迁移，影响新毛干着色。毛囊干细胞、黑素干细胞若损伤将影响黑素细胞的增殖分化，产生白发[10-12]。

黑素细胞在毛囊和皮肤中丰度有别，每个皮肤黑素单元包含1个黑素细胞和36个可迁移的角质细胞。而人毛凸中只有100个黑素细胞来支持整个毛干的着色。推测可能是毛囊黑素细胞较皮肤黑素细胞先衰竭的原因。

3 白发产生的原因

很多学者研究，毛囊老化和头发花白的关系，研究表明，头皮头发的周期为3.5年，35岁～40岁之间出现白发，经过10个头发生长周期后头发开始花白，起初毛发可完全着色。经过10个周期后，黑素细胞活性开始减弱，导致毛发的着色减少，产生灰白头发甚至白发[13]。其实并非是头发本身由黑色变为白色，而是新生成的毛干由于黑色素的减少甚至缺失导致着色为灰白头发甚至白发[14]。

白发发生的另一种学说是，随着年龄的增长毛囊中黑素细胞减少，在灰发的壶部黑色细胞数量少，白发中黑素细胞缺失。灰色毛发的壶部DOPA酶活较低，酪氨酸酶活性亦较低。尽管外根鞘(ORS)中的黑素细胞不具有着色活性，但其数量与壶部黑素细胞数量趋势相似。毛囊中黑色素细胞老化、损失导致毛囊黑素细胞死亡、黑素细胞迁移失败、分化失败和干细胞分化的失败、黑素细胞干细胞耗竭或死亡。

4 白发形成中的氧化应激和抗氧化保护

氧化应激是有机体自身代谢及环境产生的，包含紫外线暴露及炎症、压力等引发的。氧化应激指产生的自由基(ROS)不能被及时清除，氧化-还原稳态被打破。过剩ROS损伤甚至破坏生物分子、诱发线粒体和核DNA突变。ROS诱发的损伤是细胞和组织老化的重要诱因。虽然细胞具有自我保护系统，如，抗氧化酶系统、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧岐化酶家族等及维生素C、维生素E、辅酶Q10等，但是，ROS仍随着年龄增大不断积累，随着年龄的增加，氧化应激速度减慢，突变和氧化应激积累，导致细胞损伤及死亡[15-17]。这种现象在皮肤中表现尤甚，在紫外线暴露下皮肤的抗氧化防御系统受损。外源给予抗氧化制剂可维持体内氧化应激平衡，增强机体抗氧化能力，抵御氧化应激[18]。

随着年龄的增加、紫外线照射产生的氧化应激外，黑素细胞在形成黑色素的过程中也产生ROS，进一步加剧了氧化应激水平。此外，黑色素可结合活性金属离子和毒素，所以，在黑素细胞周围聚集了高浓度的此类毒素。增加了黑素细胞的氧化应激。实际上，线粒体DNA缺失是氧化应激的标志，其在灰白头发中的含量高于正常发色。此外，在灰白头发中黑素细胞的死亡也增加[19]。在灰白头发中毛囊空泡也多于正常头发。如果这些受损的黑素细胞功能较弱，则将释放ROS进入胞浆诱发细胞死亡。紫外诱发的光敏引起的ROS也会导致头发花白。

用紫外照射有色小鼠，会长出灰白毛，其体内可检测到超氧氧化应激。对照组用抗氧化剂预处理，则不产生灰白毛。随着年龄的增长、突变的积累和头发灰度的增加，可产生黑素的黑素细胞对ROS氧化应激的敏感度也在增加。

5 结语及展望

随着年龄的增加，氧化应激在体内积累，细胞抗氧化能力减弱，老化的毛囊内，氧化应激将诱发炎症、减缓毛发生长、产生秃头和灰白头发[20]。这些现象在黑素细胞中表现尤甚。黑色素形成过程中产生的氧化应激、紫外照射产生的氧化应激，不断累积终将诱发灰白色的发生。

在氧化应激下，黑素干细胞通过减少BCL-2水平来应对氧化应激，随着时间的推移，黑素干细胞功能丧失，选择性凋亡，不再形成新的黑素细胞。头发变花白其实是黑素干细胞癌变之前将其凋亡的一种机体保护措施。

老化的黑素细胞表现为BCL-2的低水平和抗氧化酶系统的减弱，主要是过氧化氢酶活性减弱，这将导致过氧化氢的累积及毛球部黑素细胞的死亡。过量的氧化应激影响毛囊整个衰老过程。然而，ORS处的黑素细胞较毛球处的黑素细胞得到了更好的保护。所以，在老化的灰发或者白发中不包含黑素干细胞细胞，或者包含少量功能低的黑素干细胞，其在毛囊部位不产生或者产生少量的毛囊黑素细胞，也在ORS部位产生一些无活性黑素细胞。

对毛发变白机制有大量的研究，氧化应激作为其诱因之一也被广泛研究，更详细地解释了毛发变白的过程和其预防措施将是下一步研究的重点。在毛发变白过程中抗氧化酶系统减弱，特别是过氧化氢酶活性降低这将为白发的预防和干预提供新的治疗线索。深入研究毛发不同部位黑素细胞对氧化应激的敏感性的差异将有助于发现白发，预防新的药物靶点。ORS黑素细胞的功能及其迁移模式的明确将有可能使得这些黑素细胞重新具备着色能力。这将是预防及逆转白发发生相关产品安全有效的研发新思路。