正电子放射性药物及其相关问题研究

慕荣臻

（解放军第三〇三医院核医学科，广西南宁 530021）

正电子放射性药物是指以正电子核素（如18F、11C、15O、13N等）标记、制备的核医学示踪剂[1]。近年来，国内关于正电子放射性药物及其相关问题方面的研究越来越多，产生了较为丰富的文献研究成果。受到相关研究的启发，本文重点针对正电子放射性药物及其相关问题展开研究，希望能进一步丰富正电子放射性药物及其合成方面的理论研究。

1 正电子放射性药物的内涵及特点

1.1 正电子放射性药物的内涵

从本质上而言，正电子放射性药物是指通过衰变而发射出一个中微子及一个正电子的一类药物。通常情况下，正电子放射性药物可分为4类，分别为乏氧正电子放射性药物、灌注类正电子放射性药物、受体类正电子放射性药物、代谢类正电子放射性药物。业内人士均明晰，正电子是由正电子核素通过衰变产生，与带负电荷的电子不同，是其反物质。在临床医学中经常使用的11C、18F及13N等，均属缺中子、富质子的放射性核素。在具体的衰变过程中，核中的一个质子转变为中子，其本身发射的正电子会以湮灭辐射的形式逐步失去电子质量，具体射程一般为1～2 mm，进而转变为两个完全相反方向的光子。研究发现，当正电子放射性药物被标记上正电子放射性核素之后，便能够单独与PET/CT或PET实现结合应用，最终切实实现清晰成像的基本目的，这也是临床医学上PET/CT或是PET显像的基本条件。截至目前，伴随PET/CT在临床应用中的不断推广，其他很多新的正电子放射性药物也不断涌现。除此之外，一些新型正电子放射性药物的更新换代也在一定程度上促进了PET/CT的持续改善与发展。PET/CT是一种运用正电子放射性示踪剂对活体组织器官内生化状态进行显示的先进显像技术，运用该技术能够在体外对这些物质进入人体后的生化及生理变化实施动态、定量及无创观察，从具体的分子水平来细致观察药物或是代谢物在人体内的具体活动及分布[2]。虽然我国研究正电子放射性药物已有多年时间，但在具体的应用方面仍落后于西方发达国家。

1.2 正电子放射性药物的特点

正电子放射性药物具有很多典型特点。和普通放射性药物相较而言，正电子放射性药物呈现的特点如下：（1）正电子类放射性药物批量相对较少。通常情况下，每批药物仅有数种。正电子类放射性药物的标记不仅要求自动化，还需快速。对正电子类放射性药物的制备或是质量控制检验均需做到快速可行。这也在无形中增加了对正电子类放射性药物生产工艺的要求。（2）正电子核素的半衰期相对较短，所以能在比较短的时间内重复给药，从而实现对不同病理或是生理状态下示踪剂的分布研究。（3）正电子核素大部分情况下均为组成生命的最基本元素的放射性同位素[3]，如13N是14N的同位素、15O是16O的同位素等。

2 正电子放射性药物的合成研究

正电子放射性药物的合成是一项极为复杂的工程，在具体的合成过程中需切实把握好诸多方面的问题。如今，国内关于正电子放射性药物合成的研究主要集中于如下几个方面。

2.1 金属参与的正电子放射性药物的合成研究

研究发现，正电子放射性药物无法采用传统化学合成方法制备。通常情况下，需首先对药物前体进行合成，在此基础上再用放射性同位素实施快速标记。伴随金属参与偶联反应的不断发展，国内外关于金属参与正电子放射性药物合成的研究也越来越多。其中，钯参与的偶联反应包括Stille偶联反应、Suzuki偶联反应、Heck反应、Sonogashira偶联反应、羰基化反应。除此之外，还有关于Cu、Mg、Zn和Zr等参与的偶联反应。正电子放射性药物在当前的临床诊断中已发挥出巨大作用，尤其是在恶性肿瘤诊断方面发挥的作用更为明显。正电子放射性药物的研制是正电子放射性药物技术发展的重要前提，伴随正电子放射性药物的广泛运用，迫切需要获得更多具有高度特异性的正电子放射性药物。研究表明，金属参与正电子放射性药物合成的方法主要具有纯度高、反应速度快、选择性好、更易于合成一些结构较为新颖的高功能化正电子放射性药物等优点[4]。可以说，金属参与正电子放射性药物合成为快速合成更多高度特异性的正电子放射性药物开辟出一条新途径。需要明晰的是，金属参与正电子放射性药物的合成需涉及多个学科，如临床医学、药物化学、有机化学、放射化学等。所以，在未来的金属参与正电子放射性化学的研究中，需要多个学科专业工作者积极有效地参与。

2.2 正电子放射性药物合成的质量控制管理研究

王雷等[5]指出，正电子放射性药物具有半衰期极短的典型特点，因此药物唯有在医院里生产，甚至无法得到有效的质量检查。合成正电子放射性药物后往往会立即应用在患者身上，正电子放射性药物的质量是医师获得准确诊断结果的重要手段，因此，必须要切实保证正电子放射性药物的合成质量。合成正电子放射性药物的方法较多，常用的合成方法包括亲核取代法、亲电取代法等。在合成正电子放射性药物时，如若选择的合成方法不科学，对疾病的诊断及治疗均极为不利。所以，如何选取快速、简洁、科学的正电子放射性药物合成方法，切实保障正电子放射性药物的质量无疑已然成为当前学术界研究的热点问题。在文章中，作者一致认为，正电子放射性药物合成的质量控制管理应从如下几个方面入手：（1）原材料的控制管理；（2）药物放射性核纯度管理；（3）放射性活度管理；（4）无菌处理；（5）质量保证措施。在笔者看来，质量的控制管理在正电子放射性药物合成的过程中极为重要[5]。试想，如若合成的正电子放射性药物不合格，那么其产生的诊断结果必定会不同程度上出现偏差。这种偏差在医学领域是不允许出现的，不仅不利于医生的治疗，对患者的生命也是一种极不负责的表现。因此，在合成正电子放射性药物的过程中必须切实抓好质量控制管理，让正电子放射性药物的合成呈现出更高质量。

2.3 正电子放射性药物的点击合成研究

许梅等[6]认为，18F与11C的半衰期较短，所以需要有效快速的标记方法。为解决该问题，高效率点击化学已逐步应用于正电子放射性药物的合成和标记。在文章中，作者针对点击化学导入18F主要从如下几个方面进行论述：（1）短肽的合成；（2）炔丙酸衍生物肽的合成；（3）胸苷衍生物的合成；（4）神经降压素 NT8-13衍生物的合成；（5）二聚RGD肽的合成；（6）叶酸衍生物的合成；（7）吲哚满二酮磺胺药物的合成；（8）纳米粒子的合成。在此基础上，还对点击化学导入11C进行简要阐述。点击化学主要具有易于分离纯化、选择性好、时间短、收率高、反应条件温和、原料易得等优点，正因如此，该方法已被应用于将18F和11C标记到药物分子、肽等生物分子中[6]。与目前已有的很多放射性标记方法相比，该方法虽存在诸多不足之处。不过，点击化学在未来仍可能成为正电子放射性药物合成的一种有效方法。虽然关于正电子放射性药物合成的方法很多，但作为正电子放射性药物合成方法的重要一种，在未来应对该方法进行持续且深入的探索与研究。

2.4 正电子放射性药物合成工作人员的放射防护研究

与此同时，正电子放射性药物合成工作人员的放射防护亦成为学术界研究的热点问题。王清等[7]指出，在合成正电子放射性药物的过程中，由于受到放射影响，相关工作人员可能患上放射性复合伤、放射性性腺疾病、放射性甲状腺疾病、放射性骨损伤、放射性肿瘤、放射性皮肤疾病、内照射放射病、外照射慢性放射病、外照射亚急性放射病和外照射急性放射病等疾病，因此，必须切实做好正电子放射性药物合成工作人员的放射防护工作。正电子放射性药物合成工作人员在回旋加速器室、合成热室工作时，极易受到放射影响。在正电子放射性药物的分装过程中同样会受到放射影响。不仅如此，在合成正电子放射性药物的过程中，工作人员还可能接触到其他一些放射性电离辐射。所以，相关工作人员在合成正电子放射性药物时，不仅要尽可能做好个人放射防护，还应有效缩短正电子放射性药物的合成操作时间[7]，尽可能拉长和放射源的距离并有效使用屏蔽装置。

3 正电子放射性药物的应用

正电子放射性药物的应用无疑也是近年来学术界研究的热点问题。研究表明，正电子放射性药物的应用主要包括如下几种重要方式，（1）代谢性正电子放射性药物的应用。患者在被正电子放射性核素标记后，在参与人体的代谢过程中会发生一些物理性质方面的变化，有助于获得患者不正常代谢信息。该应用方式对部分恶性疾病的初期临床诊断具有非常高的应用价值。（2）受体类正电子放射性药物的应用。此类药物利用正电子放射性核素对机体进行标识，确定受体组织的分布范围及密度等。该方法显示出的影像较为清晰，且不会对机体产生创伤，是一种常用的现代诊疗技术。在临床医学中常用的药物包括多巴胺受体显像剂、雌激素受体显像剂等。（3）灌注类正电子放射性药物的应用。此类正电子放射性药物在临床上主要被用于脑和心脏血流的显像。通常应用于心肌血流的量化测定对冠心病的诊断。（4）乏氧正电子放射性药物的应用。此类正电子放射性药物在进人肿瘤组织后会由于缺氧从而在肿瘤组织内滞留而显像。临床上大都采用18F标记的氟硝基咪唑丙醇[2]。总而言之，目前正电子放射性药物已然在临床上得到一定范围的应用，其应用成效经临床检验表明是有效的。

4 结语

总之，正电子类放射性药品是近年来新出现的一类含短半衰期正电子核素的放射性药品，主要用于疾病诊断、疗效评价和脏器功能研究等领域。正电子放射性药物的合成及应用是一个极为复杂的问题。本文针对正电子放射性药物及其合成、应用的问题研究仅为对已有研究的综述。在未来，仍有必要对正电子放射性药物的合成及应用问题进行持续且深入的探索与研究。其中，应对正电子放射性药物合成技术及应用进行重点研究，让正电子放射性药物的合成及应用变得更加成熟。

[1]张锦明,田嘉禾.国内正电子放射性药物发展现状简介[J].同位素,2016(11):240-245.

[2]张建伟.正电子放射性药物的临床应用研究[J].世界最新医学信息文摘,2015(12):224-225.

[3]陈开宇,李新平,陈盛新.正电子放射性药物的应用现状与进展[J].药学实践杂志,2012(5):175-177.

[4]苏长会,张文生,匡春香.金属参与的正电子放射性药物的合成进展[J].化学通报,2009(2):123-129.

[5]王雷,宋炳胜,李艳华.正电子放射性药物合成及质量控制管理[J].中国卫生产业,2017(9):132-133.

[6]许梅,匡春香.正电子放射性药物的点击合成[J].核技术,2009(8):626-631

[7]王清,汝琦,崔新建.PET/CT中心正电子放射性药物生产人员的放射防护[J].医疗卫生装备,2011(10):121-122.