S100B蛋白与心脑血管疾病关系的研究进展

陆玉兰 刘纯宏 黄华佗 王荣 韦叶生

心脑血管疾病是当今社会危害中老年人健康的常见疾病，具有发病率高和死亡率高的特点，严重影响患者的生活质量及生命安全，给国家和家庭造成沉重的经济负担。目前，临床上对心脑血管疾病缺乏有效的早期诊断方法，因此迫切需要寻找一种特异性及灵敏度较高的生物标志物。S100B蛋白属于S100蛋白超家族中的重要成员之一，主要由中枢神经系统的星形胶质细胞合成和分泌，具有丰富的生物学功能。近年来，研究发现S100B蛋白在心脑血管疾病的辅助诊断及预后评估中具有重要的作用。本文就 S100B蛋白与心脑血管疾病关系的研究作一综述。

1 S100B蛋白的生物学活性

S100B是一种相对分子质量为 21 kD 的EF手型酸性钙结合蛋白，是S100蛋白超家族中最重要的成员之一，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞胞质中，少数分布于室管膜细胞、脉络神经丛、小胶质细胞。然而，现有研究发现，S100B蛋白也表达于非神经系统的细胞中，如血管内皮细胞、外周血淋巴细胞、脂肪细胞、软骨细胞、骨髓细胞、骨骼肌细胞和色素细胞[1～2]。S100B是由两个β亚基通过半胱氨酸残基以二硫键形式组成的同型二聚体，其羧基末端的EF手型结构通過与Ca2+结合后，蛋白构象发生变化，暴露出与靶蛋白结合的位点，从而发挥生物学效应。正常成人血液中S100B蛋白含量较低（<0.05 μg/L），只有出现血脑屏障破坏时血液中才出现较高浓度的S100B蛋白，其半衰期为1～2 h ，主要经肾脏清除。S100B基因定位于人类染色体21q22-21q23区域，主要由3个外显子和2个内含子组成，启动子区包括多个调控转录成分，包括CAMP反应元件CRE和AP-2、SP1结合位点GC框，成熟的S100B蛋白由91个氨基酸合成。

2 S100B蛋白的生物学功能

S100B蛋白的生物学功能主要受其浓度的影响。生理量（nm）的S100B蛋白具有多种生物学作用，如神经营养作用、抑制蛋白磷酸化、调节细胞的可塑性、参与细胞间的信号转导以及调节细胞内钙离子的平衡等[3]。此外，生理量的S100B蛋白通过与受体晚期糖基化终末产物（RAGE）结合激活丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号通路，从而降低葡萄糖的摄取[4]。然而，高浓度（μm）的S100B蛋白可通过与RAGE结合激活蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶（JNK）及p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，刺激致炎因子的释放，从而导致神经细胞应激和凋亡[5]。

3 S100B蛋白的检测

目前，S100B蛋白的检测包括放射免疫分析法（RIA）、免疫放射分析法（IRMA）、荧光免疫分析法（FIA）和酶联免疫吸附法（ELISA）。由于RIA和IRMA存在放射性核素污染、试剂盒稳定期短及操作较繁琐等诸多不便而应用受限。虽然FIA较RIA和IRMA具有灵敏度高和重复性好的优点，但由于所需设备较昂贵，因而在临床上的应用不易推广。ELISA与其他方法相比，具有较高灵敏度，可达0.0125 μg/L，线性范围为0～3.2 μg/L。此外，重复性好、操作简便和报告结果快速等也是ELISA的优点，因此在临床上较容易普及。近年来，聚合酶链式反应（PCR）、电化学发光法（ECLIA）和磁珠量子点检测法（MB-QD）也可用于S100B蛋白的检测。然而，目前在临床上和科研上主要使用ELISA方法。

4 S100B蛋白与心脑血管疾病

4.1 S100B蛋白与缺血性脑卒中

缺血性脑卒中（ischemic stroke， IS）是由各种原因所致的突发局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧而发生的软化坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。一项纳入359例IS患者的研究[6]显示，发病12 h内S100B蛋白浓度变化较小的患者，3个月后神经功能恢复情况明显好于S100B蛋白浓度变化较大者，提示S100B蛋白浓度变化与IS患者的预后存在相关性。Selcuk等[7]检测50例IS患者的血清S100B水平发现，与健康对照组比较，IS组患者的血清S100B水平显著升高，且S100B浓度随脑梗死体积的增大而增加。Ye等[8]对733例脑梗死患者和438例健康对照组的血清S100B水平作相关的Meta分析，结果显示脑梗死患者的血清S100B水平显著高于健康对照组，而且S100B血清水平可能与脑梗死呈相关性，即较高的S100B血清水平可能导致脑梗死患者更严重的病情和更差的预后，表明血清S100B水平可作为脑梗死的生物标志物，而且还可以辅助评估脑梗死预后。而Mori等[9]发现在大脑中动脉闭塞的老鼠模型中，超表达S100B组梗死面积和神经功能损伤程度较对照组更加严重，认为大脑中动脉闭塞后超表达的S100B可加速脑损伤及增大梗死面积，而且，持续升高的S100B 蛋白是脑功能恶化的重要标志物。他们进一步观察MCAO大鼠模型溶栓治疗前后血清S100B蛋白浓度的变化时发现，溶栓后大鼠的S100B水平较未溶栓组显著降低，且水肿面积明显减小，并认为 S100B 蛋白能作为一个脑梗死溶栓治疗后疗效评价的指标。Park等[10]用入院时NIHSS评分评估急性IS患者的临床预后及病变严重程度，结果发现血清S100B蛋白水平与初始NIHSS评分一致，且在临床预后不良的患者升高更显著。Gonzalez等[11]发现增高的血清S100B水平不仅与脑梗死显著相关，而且与急性缺血性脑卒中后抑郁症密切相关。Tanaka等[12]等使用组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和MK-801（一种N-甲基D-天冬氨酸受体拮抗剂）治疗IS大鼠的过程中发现，若24 h后血清S100B蛋白水平降低，则说明治疗效果较好。国内学者景增秀[13]也发现IS患者的血清S100B水平显著高于对照组，且S100B浓度与梗死灶体积及病变严重程度相关，表明血清S100B蛋白可用于IS的预后判断。

4.2 S100B蛋白与创伤性脑损伤

创伤性脑损伤（traumatic brain injury， TBI）是神经外科最常见的疾病，是导致创伤患者伤残及死亡的主要原因。研究表明，S100B蛋白可作为TBI辅助诊断及预后评估的生物标志物。Lo等[14]研究发现格拉斯哥预后评分（GOS）为3～5分组和格拉斯哥昏迷评分（GCS） 为6～8分组的重型TBI的患者在伤后2～6 h、1 d、3 d、5 d、7 d、10 d等不同时间段的血清S100B蛋白表达均有统计学意义，同时发现S100B蛋白表达水平与重型TBI患者的病情严重程度呈正相关。Thelin等[15]观察417例TBI患者的血清S100B蛋白变化，发现在发生TBI后的24 h内S100B蛋白水平达到峰值，且与GOS密切相关。Goyal等[16]通过比较重型TBI成人患者的脑脊液和血清中S100B蛋白在6天内不同时间段的表达水平，发现在TBI发生后的前6天脑脊液和血清中的S100B水平明显高于对照组，虽然脑脊液和血清水平与TBI高度相关，然而这种关联随着时间的推移而减少。双变量分析表明，脑脊液中S100B水平与患者的急性病死率、GOS评分和6个月后的残疾评定量表评分（DRS）呈负相关。多因素Logistic回归分析表明脑脊液中高浓度S100B蛋白联合GOS评分、DRS评分可作為重型TBI的急性死亡的预测因子。Ercole等[17]观察154例重症TBI患者的血清S100B水平变化情况，发现S100B蛋白作为临床标志物的最佳时间段为27.2 h[95% CI：25.6～28.8]，S100B蛋白水平基线为0.11 μg/L[95% CI：0.10～0.12]。David等[18]研究表明S100B蛋白水平可作为TBI后颅内出血的预测指标，其灵敏度为84.8%[95% CI：68.1～94.9]，特异性为30.2%[95% CI：24.8～36.0]，阴性预测值为94.3%[95% CI：87.2～98.1]，阳性预测值为12.7%[95% CI：8.6～17.9]。Thompson等[19]研究发现，急性期TBI患者的S100B水平峰值与损伤后6～12个月的GOS预后评分呈负相关。此外，研究发现S100B蛋白水平也可能具有预测TBI后引起脑震荡的功能，TBI后6个月内的血清S100B水平可作为独立预测因子[20]。国内学者李季林等[21]发现TBI患者组的血清S100B蛋白含量相对正常组明显升高，且与TBI病变的严重程度和脑水肿体积成正相关，与GCS和GOS评分呈负相关，提示S100B蛋白可作为判断TBI的病情严重程度及临床预后的重要指标。

4.3 S100B蛋白与蛛网膜下腔出血

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种由多种病因所致脑底部血管破裂的急性出血性脑血管病。既往研究表明，S100B蛋白对脑组织损伤具有高度敏感性和特异性，可作为一种能客观评估SAH损伤程度及病情预后的潜在生物标志物。在一项SAH大鼠模型研究中[22]发现，SAH发生后48 h内脑脊液的S100B水平显著升高，同时发现在侧脑室内灌注S100B 蛋白48 h后可导致软脑膜微动脉扩张性损伤障碍。Brandner等[23]研究表明，脑脊液和血清S100B蛋白水平可作为评估动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑积水患者依赖脑室分流的预测指标。Kellermann等[24]发现SAH患者脑脊液和血清中的S100B水平在入院后第1天达到高峰，同时发现血清S100B浓度>0.7 μg/L与100% 死亡率相关。Kleindienst等[25]观察脑室引流的患者（其中23例SHA，19例TBI）的血清及脑脊液S100B水平变化情况，发现血清/脑脊液的S100B水平比值与神经功能的损伤程度成负相关，提示血清/脑脊液S100B蛋白比值可作为术后神经功能恢复的预测指标。Stranjalis等[26]观察52例SAH患者从入院到第9天内每天血清S100B表达的变化，发现入院时血清S100B水平与入院时神经功能损伤程度及预后在统计学上有显著相关性，继发神经功能损伤进展与S100B蛋白升高显著相关。Brandner等[27]研究发现，在没有做脑室体外引流的SAH患者脑脊液中的S100B水平在正常范围内，而在做脑室引流3 h后则达到峰值，6～24 h内S100B水平轻微升高。国内学者杨波等人[28]也发现，与对照组相比，aSAH急性期血浆S100B水平显著升高，且可增加aSAH短期功能预后不良以及院内并发症的发生风险。

4.4 S100B蛋白与心力衰竭

心力衰竭（heart failure，HF）是指由于心脏结构和功能的改变，导致心室充盈或射血能力受损的一种复杂的临床综合征。最近国外学者在构建心衰的动物模型中发现，在心肌衰竭细胞中S100B蛋白的表达水平升高，提示S100B可能在HF中起着重要的调控作用[29]。Mussack等[30]检测20例心脏骤停病人的血浆S100B蛋白，发现入院后S100B平均水平高达4.42 ng/ml，并于12 h内下降至0.75 ng/ml，但仍显著高于对照组（0.04 ng/ml），表明心脏骤停后12 h内的S100B蛋白水平升高提示有脑损伤的发生。Johnsson等[31]对心脏手术后生存时间超过30天的767例患者的随访发现，若S100B水平>0.3 μg/L，死亡率为23.9%，若S100B水平<0.3 μg/L，则死亡率为4.1%，同时发现心脏手术后2天血清S100B蛋白水平升高提示病情预后不良。Li等[32]发现CHF患者的血清S100B蛋白水平升高，且与左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期容积、NT-proBNP明显相关，S100B蛋白水平升高的CHF患者的主要心血管事件发生率高，提示S100B水平升高可能是CHF的独立危险因素。Calderon等[33]发现心搏骤停后患者复苏的生存率与初始S100B水平相关 [OR=0.24，95% CI：0.07～0.86]，当72 h内血清S100B水平>0.414 ng/ml可作为死亡的预测指标。Tsoporis等[34]发现在心肌梗死的大鼠模型中，敲除S100B基因，可减少心肌细胞的调亡，保护心脏功能，可能的机制是S100B通过与RAGE结合后激活ERK1/2和p53信号通路，从而诱导心肌细胞调亡，提示S100B蛋白可能作为心血管疾病的治疗靶点。国内学者刘夕芳等[35]也发现CHF组血清S100B蛋白水平明显高于对照组，且血清S100B蛋白水平与左心室舒张末期内径呈正相关，与LVEF呈负相关。

5 小  結

综上所述，S100B蛋白在心脑血管疾病的诊断、病情严重程度及预后的评估等方面具有较高的应用价值和发展前景，有望成为心脑血管疾病的治疗新靶点。目前要将S100B应用于临床仍存在诸多问题，且其与心脑血管疾病的关系仍需要深入探讨。但我们相信随着科学技术的不断发展以及对S100B蛋白的生物学功能及其在相关疾病中的作用机制有更全面和深入的了解，最终必将S100B蛋白应用于心脑血管疾病的诊断及药物研发中，给心脑血管疾病患者带来福音。

参 考 文 献

[1] Goncalves CA，Leite MC，Guerra MC.Adipocytes as an Important Source of Serum S100B and Possible Roles of This Protein in Adipose Tissue[J].Cardiovasc Psychiatry Neurol，2010，2010：790431.

[2] Riuzzi F，Beccafico S，Sorci G，et al.S100B protein in skeletal muscle regeneration：regulation of myoblast and macrophage functions[J].Eur J Transl Myol，2016，26（1）：5830.

[3] Reali C， Pillai R， Saba F， et al. S100B modulates growth factors and costimulatory molecules expression in cultured human astrocytes[J].J Neuroimmunol， 2012， 243（1-2）： 95-99.

[4] Wartchow KM，Tramontina AC，de Souza DF，et al.Insulin Stimulates S100B Secretion and These Proteins Antagonistically Modulate Brain Glucose Metabolism[J].Neurochem Res， 2016，41（6）：1420-1429.

[5] Bellaver B，Souza DG，Souza DO，et al.Hippocampal Astrocyte Cultures from Adult and Aged Rats Reproduce Changes in Glial Functionality Observed in the Aging Brain[J].Mol Neurobiol，2017，54（4）：2969-2985.

[6] Jauch EC，Lindsell C，Broderick J，et al.Association of serial biochemical markers with acute ischemic stroke：the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator Stroke Study[J].Stroke，2006，37（10）：2508-2513.

[7] Selcuk O，Yayla V，Cabalar M，et al.The Relationship of Serum S100B Levels with Infarction Size and Clinical Outcome in Acute Ischemic Stroke Patients[J].Noro Psikiyatr Ars，2014，51（4）：395-400.

[8] Ye H，Wang L，Yang XK，et al.Serum S100B levels may be associated with cerebral infarction：a meta-analysis[J].J Neurol Sci，2015，348（1-2）：81-88.

[9] Mori T，Tan J，Arendash GW，et al.Overexpression of human S100B exacerbates brain damage and periinfarct gliosis after permanent focal ischemia[J].Stroke，2008，39（7）：2114-2121.

[10] Park SY，Kim MH，Kim OJ，et al.Plasma heart-type fatty acid binding protein level in acute ischemic stroke：comparative analysis with plasma S100B level for diagnosis of stroke and prediction of long-term clinical outcome[J].Clin Neurol Neurosurg，2013，115（4）：405-410.

[11] Gonzalez-Garcia S，Gonzalez-Quevedo A，Fernandez-Concepcion O，et al.Short-term prognostic value of serum neuron specific enolase and S100B in acute stroke patients[J].Clin Biochem，2012，45（16-17）：1302-1307.

[12] Tanaka Y，Marumo T，Omura T，et al.Serum S100B indicates successful combination treatment with recombinant tissue plasminogen activator and MK-801 in a rat model of embolic stroke[J].Brain Res，2007，1154：194-199.

[13] 景增秀.缺血性腦卒中患者血清中S100B、半乳糖凝集素-3和神经元特异性烯醇化酶的表达及意义[J].中国老年学杂志，2016，36（3）：623-625.

[14] Lo TY，Jones PA，Minns RA.Pediatric brain trauma outcome prediction using paired serum levels of inflammatory mediators and brain-specific proteins[J].J Neurotrauma，2009，26（9）：1479-1487.

[15] Thelin EP，Jeppsson E，Frostell A，et al.Utility of neuron-specific enolase in traumatic brain injury; relations to S100B levels，outcome， and extracranial injury severity[J].Crit Care，2016， 20：285.

[16] Goyal A，Failla MD，Niyonkuru C，et al.S100b as a prognostic biomarker in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2013，30（11）：946-957.

[17] Ercole A，Thelin EP，Holst A，et al.Kinetic modelling of serum S100b after traumatic brain injury[J].BMC Neurol，2016，16：93.

[18] David A，Mari C，Vignaud F，et al.Evaluation of S100B blood level as a biomarker to avoid computed tomography in patients with mild head trauma under antithrombotic medication[J].Diagn Interv Imaging，2017，98（7-8）：551-556.

[19] Thompson WH，Thelin EP，Lilja A，et al.Functional resting-state fMRI connectivity correlates with serum levels of the S100B protein in the acute phase of traumatic brain injury[J].Neuroimage Clin，2016，12：1004-1012.

[20] Heidari K，Asadollahi S，Jamshidian M，et al.Prediction of neuropsychological outcome after mild traumatic brain injury using clinical parameters， serum S100B protein and findings on computed tomography[J].Brain Inj，2015，29（1）：33-40.

[21] 李季林，盛罗平，陈仁辉，等.颅脑损伤后血清中MMP-9、S-100B蛋白的表达与颅脑损伤严重程度及脑水肿相关性的研究[J].创伤外科杂志，2017，19（3）：185-188.

[22] Changyaleket B，Xu H，Vetri F，et al.Intracerebroventricular application of S100B selectively impairs pial arteriolar dilating function in rats[J].Brain Res，2016，1634：171-178.

[23] Brandner S，Xu Y，Schmidt C，et al.Shunt-dependent hydrocephalus following subarachnoid hemorrhage correlates with increased S100B levels in cerebrospinal fluid and serum[J].Acta Neurochir Suppl，2012，114：217-220.

[24] Kellermann I，Kleindienst A，Hore N，et al.Early CSF and Serum S100B Concentrations for Outcome Prediction in Traumatic Brain Injury and Subarachnoid Hemorrhage[J].Clin Neurol Neurosurg，2016，145：79-83.

[25] Kleindienst A，Meissner S，Eyupoglu IY，et al.Dynamics of S100B release into serum and cerebrospinal fluid following acute brain injury[J].Acta Neurochir Suppl，2010，106：247-250.

[26] Stranjalis G，Korfias S，Psachoulia C，et al.The prognostic value of serum S-100B protein in spontaneous subarachnoid haemorrhage[J].Acta Neurochir （Wien），2007，149（3）：231-238.

[27] Brandner S，Thaler C，Buchfelder M，et al.Brain-derived protein concentrations in the cerebrospinal fluid：contribution of trauma resulting from ventricular drain insertion[J].J Neurotrauma，2013，30（13）：1205-1210.

[28] 杨 波，刘艳芳，边立衡，等.血浆S100B蛋白预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血短期预后及并发症的研究[J].中国神经精神疾病杂志，2015，41（11）：674-678.

[29] Wei X，Duan L，Bai L，et al.Effects of exogenous hydrogen sulfide on brain metabolism and early neurological function in rabbits after cardiac arrest[J].Intensive Care Med，2012， 38（11）：1877-1885.

[30] Mussack T，Biberthaler P，Kanz KG，et al.Serum S-100B and interleukin-8 as predictive markers for comparative neurologic outcome analysis of patients after cardiac arrest and severe traumatic brain injury[J].Crit Care Med，2002，30（12）：2669-2674.

[31] Johnsson P，Backstrom M，Bergh C，et al.Increased S100B in blood after cardiac surgery is a powerful predictor of late mortality[J].Ann Thorac Surg，2003，75（1）：162-168.

[32] Li JP，Lu L，Wang LJ，et al.Increased serum levels of S100B are related to the severity of cardiac dysfunction， renal insufficiency and major cardiac events in patients with chronic heart failure[J].Clin Biochem，2011，44（12）：984-988.

[33] Calderon LM，Guyette FX，Doshi AA，et al.Combining NSE and S100B with clinical examination findings to predict survival after resuscitation from cardiac arrest[J].Resuscitation，2014，85（8）：1025-1029.

[34] Tsoporis JN，Mohammadzadeh F，Parker TG.S100B：a multifunctional role in cardiovascular pathophysiology[J].Amino Acids，2011，41（4）：843-847.

[35] 劉夕芳，李晓燕.S100B水平与心功能及慢性心力衰竭的相关性研究[J].中西医结合心血管病电子杂志，2016，4（19）：134-135.