捅破生命界限的“窗户纸”
——世界首例人造单条染色体真核细胞诞生的故事

文/沈慧

对中科院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所研究员覃重军来说，这一次他和偶像的“重逢”有点独特。8月2日，国际顶级学术期刊《自然》同时在线发表了两篇有关酵母染色体的成果，一篇来自覃重军团队，另一篇则来自酵母染色体人工合成领域的“老将”——美国科学院院士杰夫·博伊克。

不同的是，这一次覃重军团队领先一步，在国际上首次人工创建了自然界中本不存在的简约生命——仅含单条染色体的酵母真核细胞。“该成果让世界了解到生命形式可以通过人工改造化繁为简，也意味着自然生命的界限可以被人为打破，甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命。”覃重军解释。

大胆猜想——人工合成仅含单条染色体的真核生物

自然界中的生命体大体分为两类，一类是染色体细胞核被核膜包裹的真核生物，如人类、动物、植物、真菌、酵母；一类是染色体裸露无核膜包裹的原核生物，如细菌。在自然界漫长的进化过程中，不同生命体逐渐形成了自身特有的基因组，包括相对固定的染色体数目。

不过，携带了生命体生长与繁殖遗传信息的染色体数量因物种而异：人类拥有23对染色体，近亲猿类有24对，小鼠有20对，果蝇有4对……为何染色体数目参差不齐？特定的染色体数量是否给特定物种提供了某种优势？这些未知事关生命本质，也激起了覃重军的好奇心。

“含有多条线型结构染色体的真核生物，是否也能像原核生物一样，用一条染色体装载所有遗传物质并实现正常的细胞功能？”“是否可以人造一个含有单条染色体的真核生物，使其具备正常的细胞功能？”这些大胆设想在覃重军脑中盘旋了很久，最终被付诸实践。

覃重军的“异想天开”并非毫无科学根据。2010年，曾领衔人类基因组计划的美国科学家克雷格·文特尔和他的科研团队已在《科学》杂志报道了世界首个“人造生命”——含有全化学合成的与天然染色体序列几乎相同的，由基因组控制的原核生物——支原体，由此引起了轰动。2017年，美国纽约大学朗格尼医学中心杰夫·博伊克教授领导的包括中国团队在内的全球协作组完成了酿酒酵母5条染色体的化学合成，成功提供了第二个实证。

目标已定，覃重军将试验对象锁定在酿酒酵母身上。面对众多真核生物，之所以选中酿酒酵母而非其他，覃重军有两方面的考量：一是酿酒酵母有1/3的基因与人类基因同源；二是相比其他动植物，酿酒酵母遗传背景更清晰，操作更方便。

“作为一种单细胞真核生物，如果科学家在酿酒酵母上有了新发现，相关研究成果或许可以推广应用到高等动植物上。”覃重军说。

基因“魔剪”——剪掉冗余重复基因信息

酵母是研究染色体异常重要的模型材料，全球上万名科学家对其潜心钻研已有半个多世纪。然而，2013年，随着试验启动，“人工合成单染色体酵母？覃老师您疯了吧！”此类质疑纷至沓来。

“没有大胆的猜想，就做不出伟大的发现。”面对质疑，覃重军用牛顿的这句话反复自我告诫。彼时，覃重军还不知道，世界的另一个角落，杰夫·博伊克也开始了酵母染色体融合的研究。

理想很丰满，现实很骨感。以染色体融合为例。一条完整的真核线型染色体通常包含一个用于染色体分离的着丝粒和两个用于保护染色体末端的端粒。为实现两条染色体的融合，不仅需要将两条染色体的两个端粒去除后相互连接起来，同时还需要将两条染色体中一条的着丝粒去除，从而保证染色体在细胞分裂过程中正常分离。怎么办？没有任何经验可借鉴的覃重军带领研究团队摸着石头过河。

功夫不负有心人。经过4年努力攻关，15轮染色体融合，覃重军团队最终成功创建了只有一条线型染色体的酿酒酵母真核细胞——酿酒酵母菌株SY14。这也是国际首例人造单染色体真核细胞。

这一人工合成的“新生命”后续表现如何？覃重军研究组进一步与中科院合成生物学重点实验室赵国屏院士研究组、中科院生物化学与细胞生物学研究所周金秋研究员研究组、菲沙基因信息公司团队等合作，深入鉴定SY14的代谢生理和繁殖功能，以及其染色体的三维结构。结果表明，将酿酒酵母携带的16条天然染色体人工合成为具有功能的单条巨大染色体后获得的酿酒酵母，其染色体结构尽管发生了巨变，细胞生长却跟原来一模一样，功能也几乎是一样的。从基础研究的角度来说，这是人工造出了一个简约化的生命体。“这一结果颠覆了染色体三维结构决定基因时空表达的传统观念，也由此揭示了染色体三维结构与实现细胞生命功能的全新关系。”覃重军表示。

“杰夫·博伊克团队始终无法获得仅有一条染色体的细胞，最终只获得了含有两条染色体的酵母。”覃重军猜测，这或许是因为他们没有删除染色体上的许多重复序列，而覃重军研究团队利用基因“魔剪”大胆剪掉了很多染色体中冗余的重复基因信息，使得染色体在融合时可以变得更加稳定。

重要意义——打开人造生命的大门

端粒是线型染色体末端的保护结构，有关实验表明，人类的过早衰老、肿瘤形成等都与染色体的端粒缩短密切相关。“与天然酵母的32个端粒相比，人工合成的单条线型染色体仅有2个端粒，更简单直观，这为研究人类端粒功能及细胞衰老提供了很好的模型。”覃重军说。

在中科院前沿科学与教育局生命科学处处长沈毅看来，通过人工改造，将天然复杂的酵母染色体以全新的简约化形式表现出来，是继原核细菌“人造生命”之后的一个重大突破。单染色体酵母的“诞生”，连同我国科学家参与的酵母染色体全人工合成工作，是继20世纪60年代人工合成结晶牛胰岛素和酵母丙氨酸转移核糖核酸之后，我国学者再一次利用合成科学策略，去回答生命科学领域重大的基础问题，这是合成生物学“建物致知”理念的生动体现，为人类对生命本质的研究开辟了新方向。

当然，表现也并非完美。覃重军坦陈，融合后的染色体菌株表现出小的适应性限制和有性生殖缺陷，这些发现或有助于解释拥有较多染色体的优势。“单染色体酵母的‘诞生’打开了人造生命的大门。就像人类第一次造出的火车，可能跑得还不如马车快，但随着技术的进步，这些问题可以逐一解决。”（据《经济日报》）