贝伐珠单抗联合卡铂与贝伐珠单抗单药治疗恶性胸腔积液的疗效和安全性

赵健竹，汤隽，马洁韬，张树玲，韩琤波，邹华伟

（中国医科大学附属盛京医院 1. 第一肿瘤科，沈阳 110022； 2. 第一胸外科，沈阳 110004）

恶性胸腔积液是指原发于胸膜的恶性肿瘤或其他部位的恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液，是恶性肿瘤合并肺内或胸膜转移的主要伴发症状之一，严重影响患者的体力状态，制约抗肿瘤治疗疗效，缩短患者生存期，恶化患者生存质量［1］。胸腔积液因难治疗，易复发，成为临床较为棘手的问题之一。因此，如何有效的清除胸腔积液，缓解症状，防止胸腔积液再发，是改善患者的生存质量、延长生存时间的关键之一［2］。对于非小细胞肺癌晚期患者，一般而言，胸腔局部治疗与全身治疗相比更能快速有效的控制恶性胸腔积液的生长，促进吸收，提高患者的生存质量。特别是在全身治疗效果不理想的情况下，胸腔内灌注治疗成为临床治疗中不可或缺的重要手段［3］。当前临床治疗多以胸腔穿刺术后胸腔引流治疗为主，除全身系统治疗外，部分患者根据体力评分、局部症状等因素行胸腔灌注药物治疗。胸腔灌注的药物包括化疗药物、靶向药物、生物制剂以及中药等［1］。血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 在胸腔积液的形成和发展中发挥重要作用，近年来，抗血管靶向药物如VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗越来越多的用于恶性胸腹腔积液的临床治疗，无论是静脉注射或是胸腹腔灌注均取得了较高的有效率［4-5］。然而，传统化疗药物胸腔灌注如何与新型抗血管靶向药物配合治疗、对于不同体力评分患者如何选择胸腔灌注的药物，这些问题尚无明确答案。本研究通过对恶性肿瘤合并恶性胸腔积液患者进行回顾性分析，比较贝伐珠单抗联合卡铂及贝伐珠单抗单药灌注治疗恶性胸腔积液的疗效及不良反应，为恶性胸腔积液胸腔内灌注治疗药物的合理选择提供临床证据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2015年1月至2016年11月我院收治的恶性肿瘤合并胸腔积液患者的临床资料。纳入标准：经组织或细胞病理学明确诊断为恶性胸腔积液，且经影像学测量胸腔积液最深处超过2 cm；胸腔积液采用药物灌注治疗，且为贝伐珠单抗联合卡铂或贝伐珠单抗单药治疗；KPS评分≥60或美国东部肿瘤协作组 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 评分≤2分；预期生存≥3个月。排除标准：胸腔内灌注同时采用了其他化疗药物、生物制剂或中药等；既往病史含有蛋白尿、收缩压＞160 mmHg、脑血管病 （脑梗死、脑出血） 、肝肾功能严重损伤 （转氨酶或肌酐清除率高于正常值2.5倍） 、胃肠道穿孔及出血。

1.2 分组及治疗方法

根据纳入和排除标准共纳入患者48例。按照灌注药物不同分为2组：贝伐珠单抗联合卡铂治疗组（贝伐珠单抗200 mg+卡铂500 mg） 30例，贝伐珠单抗单药治疗组 （贝伐珠单抗200 mg） 18例。具体步骤和方法：经胸腔穿刺后置管引流，间断开放胸腔引流，胸水基本排净后，给予药物局部胸腔灌注，每周1次。药物灌注前分别给予地塞米松5 mg、利多卡因20 mg胸腔灌注，以减轻胸膜反应。灌注完成后2 h内，按照可耐受的左卧位、仰卧位及右卧位间隔15 min变换体位，促进药物均匀分布。每4周评价疗效1次。若胸水消失则停止治疗，否则治疗共计8个周期。

1.3 随访

治疗期间每日查看患者一般体征、临床症状，每周复查血常规、肝肾功、凝血功能以及心电图情况，治疗结束行胸部CT 检查，进行疗效评价。观察患者临床症状、不良反应发生情况以及无疾病进展（胸腔积液） 生存期，使用肿瘤患者生活质量 （quality of life，QOL） 评分方法对患者生活质量进行评分。

1.4 疗效评价

恶性胸腔积液疗效评定按世界卫生组织标准［6］进行评估。完全缓解：胸腔积液完全消失，症状消失，超声提示胸膜腔闭合或部分粘连，且效果稳定4周以上。部分缓解：胸腔积液减少50%，症状改善，超声提示胸膜腔为纤维素包裹、分隔，残存胸腔积液4周内稳定。无效：4周内未达到上述效果。进展：胸腔积液较原来增加。有效率（ %） =［ 完全缓解例数+部分缓解例数］ /总例数×100。

患者生活质量评价依据 QOL评分标准。改善：治疗后评分增加≥10分；稳定：评分改变＜10分；降低：评分减少≥10分。临床不良反应按照美国国立癌症研究所制定的毒性评价标准（ National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC） v4.0进行评估。QOL改善率（ %） =QOL改善例数/总例数×100。

1.5 不良反应评价

依据NCI-CTC v4.0评判，包括血液学毒性（ 中性粒细胞减少、肝功能损害等） 和非血液学毒性（ 恶心、呕吐、食欲不振、便秘和腹泻等） 。另单独观察贝伐珠单抗相关不良反应，如高血压、出血和蛋白尿等。

1.6 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件，分类变量使用病例数及百分比表示，2组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，Log-rank检验比较生存差异，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

48例患者按照治疗药物不同分为贝伐珠单抗联合卡铂治疗组和贝伐珠单抗单药治疗组，2组患者在治疗期间可配合全身治疗，包括化疗和靶向治疗。2组患者在性别、KPS评分等方面无统计学差异，具有可比性。见表1。

2.2 近期疗效

本组48例患者中有12例因胸腔积液完全缓解提前结束治疗，剩余36例患者均接受8个周期胸腔灌注治疗。贝伐珠单抗联合卡铂治疗组和贝伐珠单抗单药治疗组有效率分别为83.3%和55.6%，贝伐珠单抗联合卡铂治疗组疗效明显优于贝伐珠单抗单药治疗组 （χ2=4.267，P= 0.039） 。

表1 2组患者的一般资料Tab.1 General data of patients in the two groups

2.3 远期疗效

本组48例患者，随访期为6.5个月，共失访7例，失访率14.6%，其中贝伐珠单抗联合卡铂治疗组的中位疾病进展时间为3.9个月，贝伐珠单抗单药治疗组的中位疾病进展时间为3.5个月，2组比较差异无统计学意义 （χ2=0.042，P= 0.873） ，见图 1。

表2 2组患者近期疗效的比较Tab.2 Comparison of recent efficacy of the two groups

2.4 安全性

贝伐珠单抗联合卡铂治疗组及贝伐珠单抗单药治疗组均无因发生严重不良反应而停止治疗的病例，其中原发性高血压患者共9例，治疗期间按原治疗方案降压，血压控制平稳。2组患者3～4级不良反应发生率分别为40.0%和11.1%，贝伐珠单抗单药治疗组安全性明显优于贝伐珠单抗联合卡铂治疗组 （χ2=4.545，P= 0.033） 。见表3。

2.5 生活质量改变

图1 2组患者疾病进展时间Kaplan-Meier生存曲线图Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of time to progression in the patients of the two groups

表3 2组患者治疗安全性的比较 ［n （%） ］Tab.3 Comparison of treatment safety in the two groups ［n （%） ］

贝伐珠单抗联合卡铂治疗组中患者QOL改善、稳定、降低的例数分别为 16、 10、 4例，而贝伐珠单抗单药治疗组分别为12、 4、 2例。2组患者QOL改善率分别为53.3%和66.7%，差异无统计学意义 （χ2=0.823，P= 0.364） 。

3 讨论

恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。其形成主要有以下机制： （1） 肿瘤细胞分泌VEGF和其他细胞因子，增加毛细血管的通透性，并促进血管生成； （2） 癌细胞堵塞淋巴导管，增加脉管压力，破坏淋巴液回流，减少水和蛋白质的吸收，导致液体潴留浆膜腔［7］。恶性胸腔积液主要临床表现为胸闷、窒息、咳嗽、呼吸困难，严重降低患者的生存质量［8］。在临床的诊疗中，对胸腔积液的有效控制对提高患者的生活质量和延长其生存期至关重要［9］。

目前恶性胸腔积液的治疗包括全身治疗和局部治疗。尽管全身治疗包括化疗和靶向治疗等，有时能够获得较好的疗效，但相对于局部治疗，其缺点是药物浓度较低，且与局部治疗相比在胸膜腔内的分布有限［10］。贝伐珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗VEGF抗体，它能阻止人类VEGF与受体结合，已被证明可以抑制13种不同类型的恶性细胞的生长［2，4，11］，并减少血管的密度、直径和渗透性，从而减少了细胞间隙的流体压力［12］。目前已有多项研究［13-17］证明其在治疗多种肿瘤引起的胸腔积液中具有较好的疗效及安全性。其中JIANG等［15］的研究证实贝伐珠单抗和顺铂联合作用有效率高于传统顺铂单药组。而本研究着重比较了贝伐珠单抗联合卡铂与贝伐珠单抗单药胸腔灌注的有效性及安全性，以及对患者的疾病 （恶性胸腔积液） 进展时间及生活质量的影响。结果发现，贝伐珠单抗联合卡铂治疗组的总体反应率显著高于贝伐珠单抗单药治疗组 （83.3%和55.6%） ，3～4级不良反应的发生率高于贝伐珠单抗单药治疗组 （40.0%和11.1%） 。从不良反应的类型来看，贝伐珠单抗联合卡铂组高血压的发生率有所增加，且3～4级胃肠道反应及骨髓抑制发生率均高于贝伐珠单抗单药治疗组。这一结果与迟晶等［18］报道的贝伐珠单抗联合卡铂治疗恶性胸腔积液及杨震等［19］报道的贝伐珠单抗单药治疗恶性胸腔积液中有效率及不良反应一致。由此可看出，贝伐珠单抗联合化疗在恶性胸腔积液的治疗中能够取得较高的控制率，不良反应在可耐受和可管理的范围内。同时，对2组患者疾病进展时间进行比较发现，贝伐珠单抗联合卡铂治疗组患者中位疾病进展时间为3.9个月，贝伐珠单抗单药治疗组为3.5个月，2组无统计学差异。同时2组治疗均可改善患者QOL，但差异仍无统计学意义。由此可见，无论是贝伐珠单抗单药灌注治疗，或贝伐珠单抗联合卡铂灌注治疗，均能够延迟患者的疾病进展，改善患者的生存质量。尽管如此，对于老年、伴有骨髓抑制、胃肠功能紊乱等并发症的晚期患者，药物选择应以单药为主，因为贝伐珠单抗单药在治疗恶性胸腔积液中也获得了较高的控制率，且不良反应优于贝伐珠单抗联合卡铂治疗。因此在日常诊疗过程中，应根据患者基础情况，选择相应适合的药物治疗。

目前国内现有的大多数贝伐珠单抗治疗胸腔积液的相关研究主要集中于肺癌导致的恶性胸腔积液［20-21］。尽管本研究病例数较少，但本研究还涵盖了贝伐珠单抗在宫颈癌、乳腺癌、结肠癌和胃癌等导致的恶性胸腔积液中的应用，同样也证实了贝伐珠单抗联合化疗药物治疗或贝伐珠单抗单药治疗的有效性和安全性。

总之，贝伐珠单抗联合卡铂或贝伐珠单抗单药是治疗恶性胸腔积液的可靠、安全、可行的方案。贝伐珠单抗联合卡铂治疗的总体反应率显著高于贝伐珠单抗单药治疗，尽管联合化疗治疗的不良反应发生率较高，但不良反应在可耐受和可管理的范围内。根据不同患者的具体情况个体化地选择贝伐珠单抗单药或联合化疗治疗，是取得临床最大获益的关键。具体的药物剂量和联合方法还需要更高级别、大样本、前瞻性临床研究加以证实。

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