小胶质细胞在慢性神经性疼痛中的作用

张波

摘要：慢性疼痛是困扰很多人的疾病，但是由于其发病机制并不清楚、相应的治疗手段缺失，一直没有找到好的治疗方法，本文通过探讨中枢神经系统中小胶质细胞在慢性疼痛中激活、炎性因子的产生，从而寻找慢性疼痛治疗的新方式。

关键词：慢性神经性疼痛 小胶质细胞 炎性因子

一、慢性神经性疼痛

神经性疼痛是一种在机能障碍或影响躯体感觉系统的疾病后发展而成的慢性条件下的适应不良，特点为痛觉超敏，即正常的非疼痛刺激也会造成疼痛；以及痛觉过敏，即对疼痛刺激的感受升高；自发性疼痛。并有睡眠剥夺、抑郁和焦虑等并发症。神经痛的诊断比较困难，因为疼痛是一种主观的判断。神经痛最常见的病因有：痛性糖尿病多发性神经病，三叉神经痛、术后持续疼痛或创伤后疼痛、癌症患者疼痛等。当前对神经性疼痛的治疗主要包括三环类的抗抑郁药、普瑞巴林和加巴喷丁等，这些治疗方法并没有靶向造成疼痛的潜在机制，并且没有针对神经性疼痛发展的不同阶段。神经损伤引起的小胶质细胞激活在神经性疼痛中也受到关注。近来研究显示小胶质细胞在神经性疼痛的开始、维持和调整阶段扮演着重要的作用。

二、慢性神经性疼痛中的小胶质细胞激活

小胶质细胞是中枢神经系统的静息免疫细胞；当小胶质细胞激活时，这些细胞就会发展出吞噬细胞的能力：向T淋巴细胞呈递抗原并释放细胞因子。神经损伤之后，神经元释放分子引起小胶质细胞激活，造成其形态学的改变，迁移到患处并增殖。外周神经损伤发生后，脊髓中的小胶质细胞激活并发生显著形态学改变，包括其标志物的表达增加如CD11b和Iba1。神经损伤介导的脊髓小胶质细胞激活造成了ATP受体P2X4表達，以及趋化因子受体CX3CR1表达的显著增加；并且注射P2X4和CX3CR1拮抗剂导致了神经损伤介导的神经性疼痛的减弱（1）。一些神经损伤造成的小胶质细胞生物化学特性的改变可能在神经疼痛的发生和维持中具有作用。已有一些研究显示抑制小胶质细胞的激活可以降低神经损伤后的痛觉过敏和痛觉超敏（2）。

三、神经性疼痛中细胞因子和小胶质细胞间的相互作用

当小胶质细胞被激活，其会释放出调节因子来作用于神经性疼痛之中。

TNF-α是由小胶质细胞激活TLR3和TLR4之后释放的，可提高突触后电流并因此提高突触传递。研究发现TNF-α参与了神经性疼痛的开始阶段而不是维持阶段。

IL-1β是由激活小胶质细胞释放的小的促炎性因子；IL-1β被认为通过直接作用于神经元来刺激其他促炎性调节因子的释放产生间接效应，从而刺激了神经性疼痛的发展。IL-1β作用于慢性神经性疼痛的初始阶段。

IL-β是由激活的小胶质细胞为应对神经损伤所释放的细胞因子，主要参与了神经性疼痛的维持阶段。IL-6在小胶质细胞激活中扮演者重要的作用，IL-6的出现早于小胶质细胞的激活，并在小胶质细胞激活后浓度上升；这些结果说明了IL-6同小胶质细胞之间的正反馈循环，使得更多的调节因子释放以及更多的神经性疼痛症状表现出来。

四、将小胶质细胞作为治疗慢性神经性疼痛的方法

当今对于神经性疼痛的疗法，如三环类抗抑郁药物或者阿片类药物等，都不是以其潜在的机制为靶点，因而仅产生暂时的疼痛缓解，并且也只对少数患者有作用。通过对小胶质细胞激活的机制研究，以及小胶质细胞释放的促炎性因子，可以找到神经性疼痛治疗的新的靶点。

一个潜在的神经性疼痛治疗的药物就是二甲胺四环素。研究发现在神经损伤之前给药二甲胺四环素，其可以通过抑制小胶质细胞来防止神经性疼痛的发展。

同二甲胺四环素一样，一种促炎性前列腺素——前列腺素E2（PGE2），通过其四个PGE受体亚型EP1-EP4，以及脊髓的小胶质细胞激活来调节神经性疼痛；体内研究结果说明PGE2对由激活脊髓神经元的神经性疼痛的激活和维持具有作用，并通过EP1/2调节的一氧化氦产生保留了中央末端的初级传入纤维中的小胶质细胞。

五、结论

小胶质细胞激活和神经炎症是慢性神经性疼痛下明显的症状，在大量的临床前和临床研究中都得到了证实。然而，小胶质细胞功能紊乱病态机制仍不清楚。小胶质细胞激活是否会导致精神疾病的产生以及随后的神经免疫过程仍不清楚。受损的组织或神经元释放多种调节因子并导致小胶质细胞上受体的激活，从而造成小胶质细胞的激活，产生形态改变并释放因子参与神经性疼痛的发展，产生神经性疼痛的症状。这些调节因子作用于神经元的机制、调节因子间的相互作用机制或同神经元和胶质细胞间的相互作用机制都没有彻底清楚，因此，今后的研究应探究这些机制从而发展出治疗神经性疼痛的有效疗法。