GC法测定艾司奥美拉唑钠原料中N，N-二异丙基乙胺残留量

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现代生活节奏的加快，人们饮食规律不能保证，胃病发生率越来越高，如不及时治疗，长期反复发作，极易转化为癌肿。埃索美拉唑钠是新一代质子抑制剂，是奥美拉唑的S型光学异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，生物利用度和血浓度较奥美拉唑或R型异构体高。

N,N-二异丙基乙胺，简称DIPEA，是重要的化工原料和优良的有机溶剂，作为一种含氮的溶剂，欧盟目前正在考虑将它作为基毒杂质控制[1]。在艾司奥美拉唑钠合成过程中使用了N,N-二异丙基乙胺[2]，但在质控上并没有相关文献。笔者参照中国药典2015版[3]，建立了一种操作简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，可用于艾司奥美拉唑钠原料药中N,N-二异丙基乙胺残留量的气相色谱法。

1 材料与仪器

N,N-二异丙基乙胺（99.0%，北京百灵威科技）、艾司奥美拉唑钠样品（海南卓泰制药有限公司）；N,N-二甲基乙酰胺即DMAC（顶空气相色谱纯，默克）。

2 方法与结果

2.1 气相色谱条件

色谱柱：CAM毛细管柱（30m*0.53mm*1.00µm）；进样口温度：200℃；检测器：FID，温度250℃；载气：氮气，流速为5.0ml/min；分流比为10：1；直接进样；程序升温：色谱柱起始温度为40℃维持10分钟，以每分钟30℃的速率升温至200℃，维持5分钟。

2.2 溶液的制备

（1）溶剂：DMAC。

（2）对照品溶液：精密称取DIPEA对照品25mg，置100ml量瓶，加DMAC稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液；量取储备液2.5ml，置25ml量瓶，加DMAC稀释至刻度，摇匀。

（3）供试品溶液：取艾司奥美拉唑钠原料药1.25g，精密称定，置10ml量瓶，加DMAC溶解并稀释至刻度，摇匀。

2.3 专属性试验

精密吸取溶剂、对照品溶液进样，结果溶剂不干扰测定，DIPEA的保留时间约为2.7min，与其他峰完全分离，专属性强。气相色谱图见图1。

2.4 检测限定量限试验

取对照品溶液逐步稀释，依法操作，记录信噪比3：1时的浓度为检测限，信噪比10：1时的浓度为定量限，结果DIPEA检测限为 0.393µg/ml，定量限为 1.31µg/mL。

图1 气相色谱图

2.5 仪器精密度试验

按“2.2.2”项下方法配制对照品溶液1份，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，DIPEA峰面积的RSD值为1.45%。

2.6 线性关系

精密量取对照品储备液 0.5ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、4ml、5.0ml，分别置25ml量瓶，加DMAC稀释至刻度，摇匀。吸取各溶液注入气相色谱仪，以待测溶剂峰面积为纵坐标（Y），浓度（mg/ml）为横坐标（X）进行线性回归，结果线性范围在5.2µg/mL-52.4µg/mL，线性方程 y=1E+06x+98.73(r=0.9990，n=9)，线性关系良好。

2.7 回收率试验

取艾司奥美拉唑钠原料1.25g，精密称定，置10ml量瓶，加入适量DMAC溶解，分别量取对照品储备液2.0ml、2.5ml、3.0ml加入，用DMAC稀释至刻度，摇匀，配制成低、中、高三个浓度的供试品溶液，每个浓度配制3份。吸取各溶液注入气相色谱仪，记录峰面积，计算回收率，结果平均回收率98.50%，RSD=1.48%。

2.8 耐用性试验

在拟定的色谱条件基础上，改变进样口温度（±5℃）；检测口温度（±5℃）；起始温度（±5℃）；载气柱流量（±0.1mL/min），取溶剂及对照品溶液进样分析，结果各条件下空白溶剂不干扰样品测定，对照品溶液中待测溶剂理论板数均＞5000，说明方法耐用性良好，微小范围内的条件波动并不影响测定。

2.9 样品含量测定

取样品约1.25g，精密称定，依照“2.2.3”项下方法配制供试品溶液，“2.1”项下色谱条件进行分析，记录峰面积，按外标法以峰面积计算样品中残留溶剂量。试验结果表明，3批样品中均未检测出N,N-二异丙基乙胺。

3 讨论

（1）DIPEA结构中含有胺，为有机碱，使用其他色谱柱如DB-624、HP-5后，峰明显拖尾；而CAM色谱柱为胺类溶剂的专用色谱柱，不仅峰形良好，且理论板数也高，利于检测。

（2）基于DIPEA的特性，检测灵敏度不是很高，然而选择DMAC作为溶剂，完全可以溶解艾司奥美拉唑钠，选择直接进样，大大提高了检测灵敏度。

（3）目前艾司奥美拉唑钠采用GC法测定N,N-二异丙基乙胺残留量并没有相关文献报道，有少许文献报道内容只是测定异亚丙基丙酮、二丙醇酮以及醋酸的残留量[4]，笔者通过方法的建立及验证，为相关原料药提供了N,N-二异丙基乙胺的检测选择。

综上所述，建立了艾司奥美拉唑钠原料药中N,N-二异丙基乙胺残留量的气相色谱法，该方法操作简单，灵敏度高，重复性好，结果准确，进一步提高了艾司奥美拉唑钠原料药的质量控制及临床的用药安全。