印度传统医学药物警戒体系概况与实践

林志健，张晓朦，张 冰，董百惠

0 引言

1974年，药物警戒的提法在法国问世，其解释为“监视、守卫，时刻准备应付可能来自药物的危害”。2002年，世界卫生组织将药物警戒定义为“有关不良反应或任何其他与药物相关问题的发现、评估、理解与防范的科学与活动”[1]。40多年来，药物警戒的内涵已经得到了完善与发展，被越来越多的国家接受和应用。直接参与药物警戒活动过程的相关方包括：患者；医生、药剂师、护士和其他卫生保健专业人士；药品监管机构；制药企业与药品经营企业。近年来，世界范围内传统药物安全性事件频发，如欧洲“草药肾”、美国“麻黄事件”、日本“小柴胡事件”及新加坡“毒黄连”等，导致中药的安全性受到广泛关注。2004年，世界卫生组织将草药、传统药物与补充替代医学药品、血液制品、生物制剂、疫苗和医疗器械纳入药物警戒范围，在世界范围内加强了对传统药物的安全监测。

印度作为世界第四大药品市场，不断借鉴西方先进的监管经验，改善药品监管环境，药物警戒系统已逐渐受到印度政府的重视。而且，印度传统医学是世界上最古老的医学科学之一，包括阿育吠陀、瑜伽、自然疗法、尤纳尼、悉达、顺势疗法(Ayurveda，Yoga，Naturopathy，Unani，Siddha，Homoeopathy，简称AYUSH)等。其中阿育吠陀、悉达和尤纳尼医学是印度传统医学中应用药物的代表。近年来，随着印度传统医药认可度的逐步提高，阿育吠陀、悉达和尤纳尼医学的药物不良反应报告率也急剧上升，印度传统医学的药物安全问题也愈加受到重视[2-5]。印度传统药物根据自身的特点，建立了独立的传统药物警戒体系，对我国中药药物警戒系统有一定的参考意义。

1 印度传统医学药物警戒体系

1.1 印度传统药物警戒体系建立的历程 1945年，印度政府制定了《药品化妆品法案》附表Y(Schedule Y)，规定了印度药物安全的立法要求。进入21世纪，印度明显加强了对药品安全的重视程度。2004年，印度中央药品标准控制组织(India′s Central Drugs Standard Control Organization,CDSCO)建立药物警戒中心，建立实施国家药物警戒，并发布国家药物警戒规划(National Pharmacovigilacne Program,NPP)，在全国范围内收集药品不良反应报告，引起公众对药物警戒的关注。2005年1月重新审核修订，更好地规范了制药企业对其上市药品和临床试验不良事件相关报告的责任。2006年11月，印度孟买2名临床药理学家Urmilla Thatte和Vaidya Supriya Bhalerao提出建立传统药物警戒体系的想法，实施了一个独立于国家药物警戒体系之外的阿育吠陀药物警戒规划，并组织了“阿育吠陀药物警戒”研讨会。印度传统医学药物警戒体系开始萌芽。2007年12月，由WHO赞助在贾母纳格尔的吉古拉特阿育吠陀大学研究生教育与研究学院(Institute of Post Graduate Teaching and Research in Ayurveda，IPGTRA)组织研讨会，论证了实施阿育吠陀药物警戒的可能性。2008年，在新德里印度政府健康与家庭福利部的传统医药管理局颁布了印度国家阿育吠陀(Ayurveda)、悉达(Siddha)、尤纳尼(Unani)(以下简称ASU)药物警戒规划草案(Protocol for National Pharmacovigilance Program for Ayurveda，Siddha and Unani Drugs，PNPP for ASU)。对国家阿育吠陀药物、悉达药物、尤纳尼药物3种传统药物的安全进行监管。2009年1月21日，国家ASU药物警戒咨询委员会对草案进行了评审。2010年2月15日，国家传统药物管理局秘书主持了ASU药物警戒草案的评价会议，会议认证批准建立ASU药物警戒项目。2010年，国家药物警戒规划更名为印度药物警戒规划(Pharmacovigilance Programme of India，PvPI)，由中央药品标准控制组织和印度药典委员会合作实施，对印度所有类型的药物进行监管。

因此，印度现行两套药物警戒体系，一套是国家的药物警戒体系，涉及化药、传统药物等，另一套则是专属于阿育吠陀、悉达、尤纳尼传统药物的警戒体系[6-7]。

1.2 印度传统医学药物警戒体系的法律框架 印度药物警戒体系的法律框架主要是由相关法规和指令构建而成。在21世纪之前，由于经济条件的限制，印度关于药品安全的法律较少，基本是以《药品化妆品案》为主。进入21世纪，印度明显加强了对药品安全的重视程度。1940年，印度颁布的《药品化妆法案》在于监督控制药品的质量。一直以来《药品化妆品法案》是印度药品安全管理的基本法。1945年《药品化妆法案》制定了附表Y(Schedule Y)，规定了印度药物警戒立法，允许上市新药进口及生产或进行临床试验的要求与指南，并进行新药研发临床前和临床研究的监管，以及新药进口、生产和获得上市许可的临床试验要求。1970年，印度通过了《印度医学中央委员会法令》，法案规定协调和管理印度传统医药的机构。2005年1月，重新审核修订了《药品化妆法案》，更好地规范制药企业对其上市药品和临床试验不良事件相关报告的责任提交阶段性，并要求企业提交定期安全更新报告(Periodic Safety Update Reports，PSURs)。2008年，通过了印度国家阿育吠陀、悉达、尤纳尼药物警戒规划草案。

印度完整规范的法律法规文件不仅为印度传统药物警戒体系的建立提供法律支持，而且在法律层面上明确责任主体及其义务。此外，通过制定技术指南对药物警戒工作的开展加以指导和规范。

1.3 印度传统医学药物警戒体系的组织形式 印度的传统药物警戒体系属于“地方系统”的药物警戒体系，将传统药物警戒中心分为国家级药物警戒中心(三级)、地区药物警戒中心(二级)和周边药物警戒中心(一级)。

印度政府健康与家庭福利部传统医药管理局(Department of AYUSH，Ministry of Health and Family Welfare，Government of India)实施印度传统药物警戒计划。国家级中心由印度传统医药管理组织建立，国家级ASU药物警戒资源中心(National Pharmacovigilance Resource Centre for ASU drugs，NPRC-ASU)按照区域划分全国共设8个地区药物警戒中心(Regional Pharmacovigilance Centers for ASU，RPC-ASU)。各地区药物警戒中心下辖若干个周边药物警戒中心(Peripheral Pharmacovigilance Centers for ASU，PPC-ASU)。

此外，国家ASU药物警戒计划还设有国家ASU药物警戒咨询委员会(National Pharmacovigilance Consultative Committee for ASU Drugs，NPCC-ASU)及国家ASU药物警戒技术指导委员会(National Pharmacovigilance Consultative Technical Advisory Committee for ASU Drugs，NPTAC-ASU)，负责ASU药物监管的技术工作。国家ASU药物警戒咨询委员会构成人员包括教育与科研机构的行政首脑、监管局等的领导人和专业技术人员，负责监督管理与ASU药物警戒规划相关的行政和金融问题。国家ASU药物警戒技术指导委员会阿育吠陀科学研究所包括中央委员会主任、ASU药物质量控制专家、地区药物警戒中心的成员、ASU体系顾问以及各学科的专家代表。

印度政府健康与家庭福利部传统医药管理局认证的医学院校或大型阿育吠陀医疗机构可以设置为国家ASU药物警戒中心。较大的阿育吠陀医学院校或医疗机构可以设置为地区ASU药物警戒中心。较小的ASU医学院校或个体AUS医疗诊所、私立医院、私人疗养院、药房等机构等可以设置为周边药物警戒中心。2010年印度所有的阿育吠陀教育机构和研究所都设立了ASU药物警戒中心，同时临床药理学、临床药剂学、临床毒理学、流行病学的学术机构也得到了药物警戒中心认证。

印度传统药物警戒体系组织机构图见图1。

图1 印度传统药物警戒体系组织框架

1.4 传统药物警戒体系职能职责 印度传统药物警戒体系各级中心的职责既“集中”又“具体”。“集中”是指药物警戒的中心是有等级之分，不良反应数据信息的传递是由下一级中心向上一级中心呈递。“具体”是指其药物警戒中心的设立不是政府集权的工作部门，而是由大学科研机构或医疗单位组成。

国家级ASU药物警戒资源中心负责建立和管理ASU药物的不良反应数据库，确保印度上市后药物安全性的统一监管。地区级的药物警戒中心负责收集周边药物警戒中心上报的ASU药物不良反应/不良事件的数据，并对其进行因果关系评价，对数据进行汇总并呈报至国家级药物警戒中心，周边药物警戒中心负责收集上报医疗机构ASU药物不良反应/不良事件数据，并上报给地区药物警戒中心。国家ASU药物警戒中心根据上报的数据信息进行分析，提取安全监管信号，采取相应的防范措施。国家ASU药物警戒咨询委员对整个药物警戒体系进行监管；ASU药物警戒技术指导委员会对不良反应报告的评价与理解提供专业化的技术支持。

2 药物警戒体系工作成效

印度自建立起独立的ASU药物警戒体系后，ASU药物安全监管取得了一系列的工作成效。

2.1 形成了完整的传统药物警戒三级监管体系 印度药物警戒体系在印度政府健康与家庭福利部传统药物管理局的统一领导下，建立三级药物警戒中心，形成完整的监管体系。其药物警戒中心多设立在ASU医学院校、ASU医疗机构、ASU科研院所，并且药物警戒中心的数目在逐渐增加。印度传统药物警戒监管体系既有政府部门参与又有专业机构参与，实现政府监管与专业机构技术把控相结合。

2.2 传统药物的不良反应报告率增幅显著 原先极少量的不良反应/不良事件报告数快速增长，并且有详细的不良反应报告和因果关系评价。

2.3 传统药物警戒教育大大提升 印度在阿育吠陀等传统医学研究生的课程中加入了药物警戒的内容，培养一批从事传统药物警戒监管与研究的教师、医师和医疗辅助人员。

2.4 提高传统药物注册的安全性要求 印度政府传统医药管理局要求药品注册机构在认证新药时将药物警戒作为一个标准。

3 启示

印度在2008年即颁布了阿育吠陀、悉达、尤纳尼药物警戒规划草案，经过近十年的监管实践，取得了一系列的成效，可以看出其对传统药物安全使用的重视。对我国传统药物的安全性监管具有重要的启示。

3.1 完善我国药物警戒体系 我国是草药使用大国，但仍没有明确针对中药药物警戒的监管体系。可在法律体系方面，借鉴印度传统药物监管体系，在我国应建立一套完整规范的传统药物警戒法律法规体系。首先，应强化传统药物警戒工作必须有法可依，《中华人民共和国中医药法》的出台走出了中医药立法的第一步，可为传统药物的安全监管提供法律保障。其次，我国可制定一部专门的药物警戒法规，不仅对药物警戒相关活动和程序进行详细规定，还要明确各责任主体的职责、法律义务和法律责任，特别是应强化各责任主体的责任。例如明确中医药医疗机构在中药使用过程中都要发挥安全监测和风险管理的作用，包括上报ADR、开展药物警戒教育、采取警戒措施，防止和减少传统药物的安全问题[8-9]。

在组织体系方面，建议在我国药品评价中心内设置传统药物警戒专家咨询委员会，专门负责对传统药物警戒问题进行评估和研究，如对中医药相关不良反应风险进行评估，对上市后药品安全性进行研究等。并依据评估或研究结果向国家食品药品监督管理总局(CFDA)提供建议，以支持CFDA对相关药品做出适当的监管决策。

3.2 提升传统药物警戒监测的专业性 药物警戒中心设立在医学院校、医疗机构、科研机构，更符合传统药物警戒的学科特点，有利于实施医学院校传统药物警戒教育。这些传统医药的专业机构中设立药物警戒中心，使不良反应的呈报更加便利快捷、所获取的数据也更加丰富和真实，可以切实反映日常医疗活动中可能出现的不良反应，而且可以提高病例的随访率，便于对安全信号进行追踪，继而获取精确、有效的药物安全信息。而且，药物不良反应的发现、评价、理解与防范需要多机构、多学科，特别是专业机构共同参与。

我国药物不良反应监测中心的设立更偏向于政府部门，以国家食品药品监督管理总局和其直属的国家药品不良反应监测中心为主导，各省级(含直辖市)、设区的市级/县级药品监督管理部门和其直属的不良反应监测部门共同组成了ADR监测体系。我国药物不良反应监测中心脱离了医院、药房等直接药物安全信息来源的机构，不利于病例的随访、安全信号的追踪。而且，所有的药物共用同一套不良反应监测体系，没有将中药及其他传统药物独立出来，对中药的安全性监测缺乏针对性和更专业的团队。

因此，可以借鉴印度模式，在国家药物警戒体系中建立传统药物警戒中心。其一，可以建立不同级别的传统药物警戒中心，可先将各地区优秀中医药科研院所、国家重点中医药类院校及大型三级甲等医院作为药物警戒中心试点，便于及时收集传统药物不良反应及其他用药安全问题，也有利于药物警戒人才的培养。其二，可以设立传统药物警戒技术咨询委员会，依据传统医学理论开展药物不良反应评价与理解工作。加强不良反应/不良事件的因果关系评价，重视对不良反应的理解，能够从更深层次关注药物不良反应发生的原因，有效做好传统药物警戒的防范，提高用药安全。

4 小结

近年来，随着公众对药品安全的日益关注，各国政府都高度关注药物警戒体系的建立与完善，以便更好地保障公众健康。印度在《药品化妆品法案》附表Y的系统下建立独立的传统药物警戒体系，实施传统药物警戒计划设立专门的传统药物相关的组织机构体系，配备专业人员参与传统药物警戒的实施[6,10-11]。

虽然实施时间不长，但建立的ASU传统药物监测体系组织了多次学术会议以及与WHO合作的培训计划，而且实施传统药物警戒计划以来取得了一定的成效，为传统药物的安全警戒提供参考。印度作为传统医学与现代医学并存的国家，已建立一套较为适合国情发展的药物警戒系统。中医学与印度医学相似，也有一套基本理论指导中药的合理使用，而且在传统用药过程中也都渗透着警戒认识与警戒思想，是与西方医药学截然不同的医学体系，探讨建立独立的传统药物警戒监测体系，有利于促进中国传统药物的安全合理应用[12-15]。

本文通过对印度传统药物警戒体系的简单介绍，希望能从中学习到一些先进的理念，并结合我国传统医药的自身国情，借鉴探索出具有我国特色的传统药物警戒体系。

参考文献：

[1] Evans SJW.Pharmacovigilance:a science or fielding emergencies?[J].Stat Med,2000,19:3199-3209.

[2] Wal P,Singh A,Mehra R,et al.Pharmacovigilance:need and future prospective in herbal and Ayurvedic medicine[J].The Pharm Innovation J,2014,3(7):18-22.

[3] 卢玉美.印度药物警戒系统概述[J].中国药物警戒,2012,9(7):413-417.

[4] Galib,RabiNarayan A.National pharmacovigilance programme for Ayurveda,Siddha and unani Drugs[J].AYU,2008,29(4):195-200.

[5] Chaudhary A,Singh N,Kumar N.Pharmacovigilance:boon for the safety and efficacy of Ayuvedic formulations[J].J Ayurveda Integr Med,2010,1(4):251-256.

[6] Baghel M.The national pharmacovigilance program for Ayurveda,Siddha and Unani drugs:current status[J].Int J Ayurveda Res,2010,1(4):197-198.

[7] Srivastava AK,Gupta G,Mishra SK,et al.Pharmacovigilance:a global and Indian perspective[J].J Pharmacy Res,2010,3(5):1034-1048.

[8] 李业波,张秀宝,张波,等.临床药师在不良反应监测中的实践与体会[J].实用药物与临床,2014,17(11):1462-1465.

[9] 郭红,杜淑娴,闫素英,等.药物警戒工作从细节抓起[J].实用药物与临床,2010,13(1):53-54.

[10]Ajanal MN,Nayak SU,Kadam AP,et al.Pharmacovigilance study of Ayurvedic medicine in Ayurvedic Teaching Hospital:a prospective survey study[J].Ayu,2015,36(2):130-137.

[11]Wal P,Wal A,Gupta S,et al.Pharmacovigilance of herbal products in India[J].J Young Pharm,2011,3(3):256-258.

[12]曾繁典.我国药品风险管理与药物警戒实践[J].药物流行病学杂志,2013,22(3):140-143.

[13]徐向阳,毛睿,任贤.国际药物警戒开展现状对我国药品风险管理的启示[J].药品评价,2012,9(2):32-35,39.

[14]CDSCO.Pharmacovigilance Programme of India (PvPI) for assuring drug safety[EB/OL].[2017-12-29]http://www.cdsco.nic.in/forms/list.aspx?lid=1752&Id=1.

[15]PvPI.Suspected adverse drug reaction reporting form[EB/OL].[2017-12-29]http://www.ipc.gov.in/PvPI/adr.html