临床亚低温治疗的新进展

张安科　马跃文　刘孝　唐涛

【中图分类号】R651 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）02-0-02

亚低温治疗（Mild hypothermia treatment）指的是通过外界手段使得保持患者体温处于较低的状态来降低脑细胞氧耗量，降低脑能量代谢，将所有的损害降到合理范围内[1]。

目前临床亚低温治疗的机制可分为代谢、神经兴奋性毒性、细胞凋亡、免疫与炎症、氧化应激五个方面：（1）代谢：体温每降低1℃，颅脑代谢降低6～10%；体温降低至32℃时，代谢率降至正常的50～60%，氧耗、CO2产生将同比例减少；减少能量消耗等。（2）神经兴奋性毒性：胞内外酸中毒、Na+-K+泵及K+、Na+、Ca2+通道功能抑制引起的胞内Ca2+ 超载导致神经细胞去极化，释放大量兴奋性神经递质，产生自由基，激活NOS，引起神经兴奋毒性。（3）细胞凋亡：缺血再灌注以后，细胞发生凋亡与否取决于细胞内病理过程如线粒体功能不全，其他细胞能量代谢紊乱及caspase酶的释放；抑制”线粒体损伤-CytC释放”介导的凋亡。（4）免疫与炎症：抑制促炎性介质（IL-1，6，TNF-a），增加抗炎性介质（ IL-4， 10 ），减少白三烯、NO（NO是缺血后脑损伤发展的关键物质）的产生。削弱中性粒细胞和巨噬细胞的功能，小于32-33°C时降低白细胞计数。低温降低以上介质水平，引起脑损伤程度降低，梗死面积显著减少。（5）氧化应激：缺血再灌注后氧化应激反应产生大量自由基如O2?，NO2?，H2O2，OH?。后者氧化和破坏大量细胞成分。结果引起脂质膜过氧化、蛋白质变性、DNA过氧化。低体温治疗下，自由基的产生显著降低。结果本身内源性抗氧化机制能更好的应对自由基，缓解氧化损伤。为细胞自身修复赢得时间。自由基抑制的程度与温度降低基本呈线性关系。

亚低温的最佳温度选择：目前公认颅脑损伤亚低温治疗的适合温度是 32 ～34 ℃，目的在于获得最佳脑保护，避免的过低的温度的严重不良反应或者过高不能达到低温目的。

亚低温适用的神经重症类型：推荐适合的重症类型，1.心室颤动、室性心动过速、心脏骤停而心肺复苏后的昏迷患者，推荐低温治疗（A级推荐）；2.因不可电击复律而心肺复苏后的昏迷患者，可给予低温治疗（B级推荐）；3.大脑半球大面积脑梗死（大于等于大脑中动脉供血区2/3）患者，幕上大容积出血（大于等于25ml）患者，重型颅脑损伤（GCS评分3-8分，颅内压大于20mmHg）。（B级推荐）。

低温诱导方式主要为四种：一是体外的表面降温，二是血管内降温、三是体腔降温（胸/腹腔）四是药物降温。

治疗开始的时间窗：多数研究低温治疗开始时间选择在发病早期，心肺复苏后昏迷患者6小时内，脑梗死或者脑出血患者在6-48小时内；颅脑外伤患者在6-72小时内或者根据颅内压决定（颅内压>20mmHg）。

亚低温维持的疗程：根据不同基础疾病，低温维持时间不同，心肺复苏昏迷患者目标低温维持24小时，脑梗死患者目标低温维持24-72小时，脑出血患者低温维持8-10天；颅脑外伤患者根据颅颅内压情况维持24-72小时。

亚低温的复温：根据不同的基础疾病，复温速度也不尽相同。心肺复苏后昏迷患者复温以0.25～0.50℃/H为宜；脑卒中（脑梗死、脑出血）患者0.5℃/12～24小时；脑外伤患者0.25℃/4H，或者根据颅内压调整复温速度。

亚低温治疗并发症：（1） 感染[3]： 低温可以使中性粒细胞和巨噬细胞的功能和数量减少，减弱免疫介导的炎症损伤，增加感染概率。（2） 循环系统的影响： 亚低温治疗初期，机体出现应激反映，出现心率增加，心输出量增加。当温度降到 32 ～ 35 ℃，心率和血压降低，中心静脉压增加。体温降低时人体的很多代谢都会变得缓慢，心率也自然会降低。（ 3） 电解质紊乱和代谢异常： 低体温引起代谢性酸中毒，使脂肪代谢增加。亚低温引起低血钾，低血镁，继而诱发心律失常。镁离子对于减轻血管痉挛，减少缺血再灌注损伤起到重要作用。亚低温治疗可以引起胰岛素抵抗，降低胰岛素水平，发生高血糖，引起一系列并发症，复温过程中患者可能出现低血糖等风险，需要加强监测。（ 4） 凝血功能异常： 亚低温引起血小板数目和功能下降，在凝血过程中一些温度敏感性的酶功能受到影响，凝血酶原时间和部分凝血活酶时间延长，因此在颅脑外伤后颅内出血患者，需要综合考虑出血与脑保护的时机。

亚低温治疗颅脑损伤患者的预后：美国2011年国家急性脑损伤Ⅱ期研究对232 例颅脑损伤患者亚低温治疗分析，结果提示亚低温治疗组患者的预后和常温治疗组相比无明显差异。在对弥漫性脑损伤和脑内血肿清除患者的分组研究中发现，亚低温治疗的弥漫性脑损伤患者预后有比常温组差的趋势。另一项单中心研究发现的亚低温预在预防创伤性脑损伤脑血管痉挛中作用并不显著。但行脑内血肿清除的患者亚低温组预后明显好于常温对照组。

美国2014年西雅图华盛顿大学，研究结果显示，无论患者是否存在心室颤动，但并没有提高患者从院前VF或无VF患者的生存或神经状态，且院前病死率的差异无统计学意义。

但是来自爱丁堡大学2014年的系统综述[2]，亚低温治疗显著降低TBI死亡率，减少不良结局发生。

我国2013年亚低温辅助治疗重型颅脑损伤的Meta分析[3]。结论重型颅脑损伤患者在综合治疗的基础上早期行亚低温治疗具有明显的脑保护作用，能降低颅内压，改善患者预后。2017年的亚低温治疗心脏骤停的Meta分析[4]结论：结论 心脏骤停患者接受亚低温治疗在减少死亡率方面优于常温治疗，然而需要更多的大型RCTs阐明其在神经功能改善方面的保护作用。

亚低温治疗的展望：

全球从美国、欧洲到亚洲，但结论存在较大分歧。对于亚低温治疗的临床研究，应该以标准化的治疗方案进行诊疗，得出临床研究的结论，并进行数据分析。所以随着对亚低温治疗的研究的深入，人们对低温治疗的认知会更加明了，以各种标准化的大样本、多中心、随机、前瞻性的亚低温临床研究的逐渐开展，亚低温疗是否对重型颅脑损伤有利，将会得出一致性结论。

参考文献

伍丽红，徐树军，惠凯，朴影，杨巍，李宏，耿红梅. 局部亚低温延长急性脑梗死溶栓治疗时间窗的疗效研究[J]. 中国伤残医学. 2013（08）；

Peter JD Andrews，Anesthetics，治疗性低温降低重型创伤性脑损伤患者的颅内压和部分脑氧分压：Eurotherm3235试验的初步数据。Crit Care. 2014 Apr 17；18（2）：R75.

宋平， 蔡强， 杜浩，等. 亚低温辅助治疗重型颅脑损伤的Meta分析[J]. 中国临床神经外科杂志， 2013（9）：532-534.

杨文典， 刘青， 刘金强，等. 亚低温治疗心脏骤停的Meta分析[J]. 中國老年学， 2017， 37（17）.