病毒性脑炎治疗研究进展

蒋晓芳

【中图分类号】R473.6 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）02--01

病脑是最常见的中枢神经系统感染性疾病之一，全称是急性病毒性脑炎。急性病毒性脑炎是多种病毒侵入中枢神经系统引起的急性脑炎，常见的病原多为肠道病毒、水痘病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒等等[1]。国内国外研究报道单纯疱疹病毒是病毒性脑炎的最主要病原体，其占急性病毒性脑炎的3～19%，占散发性脑炎2O～75%，其发病高及病死率高。目前的治疗无特效性，采用综合对称治疗[2]，主要是降颅内压、抗病毒药物的治疗、糖皮质激索（激素）抗炎、免疫调节剂及营养支持、降温等对症治疗。

一、病毒性脑炎的临床特点及诊断

（一）临床特点[2-8]：病毒感染后多潜伏于颅神经如三叉神经节或脊神经节内，当人体的机体免疫机精神症状或精神萎靡不振、头晕头痛、颅神经受损的症状和体征。临床特征：①起病为急性；②发病前几天表现为口角疱疹、上呼吸道感染、胃肠道感染史；前驱症状为感冒或腹泻、发热、鼻塞、头痛等症状；③精神异常、行为障碍、偏瘫、失语等局灶性颅神经功能损害的症状，甚至出现癫痫发作或以癫痫发作为首发症状[4]；④少部分患者呕吐、头痛等颅内压增高；嗜睡或昏迷等不同程度的意识障碍；严重患者表现为去脑强直、脑疝等严重危及生命的症状和体征。辅助的检查常有：①脑脊液常规及生化：测颅内压为轻至中度增高；白细胞数稍增高为（50～500）×10 /L（如有中至大量红细胞，表示脑组织的坏死出血）；蛋白质为轻中度增高，一般低于1.5 g/L，有的患者蛋白质阴性；糖和氯化物多数表现正常[6]。②脑电图对诊断意义较大：早期的脑电图可以表现局灶性或广泛性中度异常，在中度异常基础上有局灶性或周期性棘慢综合波[4]。③影像学的检查：早期的CT正常，部分患者在发病7天左右局部低密度病灶；MRI比较敏感，早期可见病灶部位长T1、长T2信号。④病原学检查困难，病毒抗体阳性。

（二）临床诊断[3-4]：根据患者的典型的临床症状、体征及脑脊液常规生化，结合脑电图变化作出的。病原学诊断：脑组织活检是确诊的方法。

二、病毒性脑炎的治疗

（一）病毒性脑炎无特效治疗，多为采取综合治疗方法为主[9]，病毒种类不同，但病毒造成大脑的损害的特征有所差别。关键在于维持生理需要量，保證营养的补充，维持生命体征的正常，比如鼻饲、补钾及输液；对高热可用物理降温和药物降温进行退热，达到控制高热；预防惊厥或用安定、氯硝西泮、苯巴比妥等控制抽搐；采用甘露醇减轻脑水肿的方法，防止脑疝形成，预防呼吸衰竭的发生；预防褥疮等。

一般综合治疗尚包括对症支持治疗[9]：1.某些患者脑组织损害范围广和/或其病灶周围明显炎性水肿，存在颅内压升高者，应早期采用甘露醇或甘油或利尿剂等脱水剂降颅压。预防脑疝发生。2.继发性癫痫的治疗：注意保护患者，发生时头部侧向一侧，防止误吸，及早给予安定、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗，如癫痫持续状态时给予安定静脉滴注控制癫痫。3 .合并细菌感染的患者，采用抗生素控制呼吸道感染、泌尿系感染等。降温、维持水电解质平衡和营养给予物理或药物降温，保证体内营养及维持水、电解质平。

（二）抗病毒药物的治疗：抗病毒药物的治疗：随着化学、分子生物医学和病毒学的发展，抗病毒药物取得突破性进展，研究发现某些抗病毒药物能识别宿主细胞和特异病毒胞体；某些药物作用在病毒的吸附、穿入和脱壳、病毒基因和蛋白复制、装配和释放的不同阶段[9]。

1. 阿糖腺苷（Ara-A）[9]：属于广谱抗病毒药物，其能抑制人体内病毒DNA台成，其易通过人血脑屏障发挥抗病毒作用。对单纯性疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒等有明显效果。Ara-A的剂量5～15mg/kg/日，用5% 葡萄糖稀释500m1稀释，静脉缓慢滴入（<3O滴/分），疗程10～14天。其主要的不良反应有消化道症状（如恶心、呕吐、厌食等）、中枢系统的反应（震颤、眩晕、幻觉、步态不稳等）、白细胞及血红蛋白减少等骨髓抑制现象。近年来Ara-A已很少在临床应用。

2.阿糖胞苷（Ara-c）[9]： 其作用机制与Ara-A相似，对水痘带状疱-疹病毒、巨细胞病毒、其对疱疹病毒脑炎更有效果，治疗脑炎的剂量为每日3～4mg/kg。10～28d为1个疗程。此药副作用很大

3.阿昔洛韦 （Acyclovir，ACV ），即无环鸟苷[10]： 也是广谱抗病毒药物之一，是一种强效、特异、耐受性好的鸟嘌呤衍生物，对水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等具有抑制作用，对单纯疱疹病毒的作用最强，其抗病毒效果是Ara-A的160倍。故ACV的特异性抗疱疹病毒作用，是国际公认的疱疹脑炎（HSV）最有效的抗病毒药物。ACV在体内经过胸腺嘧啶核苷激酶的作用转变为单碱酸无环鸟苷，在经过细胞内磷酸化作用生产三磷酸无环鸟苷抑制病毒繁殖的目的。ACV易通过血脑屏障.在脑脊液中阿昔洛韦的浓度约为血浆的50%。对机体毒性较低，主要不良反应是注射部位的局部刺激、转氨酶轻度升高、一过性肾功损害，可出现皮疹、荨麻疹、低血压及胃肠道反应。肾功不全者忌用。静脉滴入时避免浓度过高，速度不能过快，禁忌肌注和静脉直接推注。阿昔洛韦比阿糖腺苷更能降低患者的死亡率。其治疗剂量每日20～30mg/kg，加入葡萄糖或生理盐水IOOml稀释静脉缓慢（1h左右）滴入，Q8h 1次，疗程7～10天。

4.更昔洛韦（Ganciclovir）[9]：更昔洛韦于1988年首次在英国上市，为无环核苷类抗病毒药，是鸟嘌呤核苷衍生物。更昔洛韦竞争性抑制病毒和宿主细胞DNA多聚酶，侵入到病毒和宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成，对病毒多聚酶的抑制作用强于宿主的多聚酶。对EB病毒和巨细胞病毒的抑制强于阿昔洛韦的10～20倍，治疗疱疹病毒性脑炎的作用好于更昔洛韦，明显缩短患者的病情，明显降低患者的发热、惊厥、颈抵抗、意识的天数；但降低死亡率无明显差异。药物以原型方式从肾脏排出。国外尚用于免疫缺陷患者及器官移植患者合并巨细胞病毒感染的预防与治疗。用法：5～10 mg/（kg·d），每12小时1次，静脉给药，疗程为14～21 d。主要不良反应为暂时的骨髓抑制、肾功能损害等，停药后不良反应消失。

5. 其他抗病毒药物：泛昔洛韦（Fameielovir）、伐昔洛韦（Valacy-clovir）和喷昔洛韦（Peneielovir）。泛昔洛韦是开环核苷类抗疱疹病毒药物，于90年代中期成功上市，该药物在体内代谢为具有抗病毒活性的喷昔洛韦化合物；喷昔洛韦水痘带状疱疹病毒、疱疹病毒的DNA合成和复制。泛昔洛韦加速带状疱疹病毒从体内的排除，促进水疱、溃疡和痂皮恢复，缓解症状。泛昔洛韦口服后吸收快，利用度为77%左右，优于阿昔洛韦口服的利用度。主要不良反应为头晕头痛、恶心呕吐、腹泻腹痛、疲劳、失眠或嗜睡、发热、皮疹、皮肤瘙痒等。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，进入人体后转化成阿昔洛韦起到抗病毒作用。治疗用量为0.2 g，口服，2次/d，7～10d为一疗程。喷昔洛韦国内市场为外用制剂。

6. 膦甲酸钠（Foscarnet sodium）：是非核苷焦磷酸盐类似物，具有抗巨细胞病毒、疱疹病毒的活性，对阿昔洛韦耐药的HSV株仍然有效。治疗剂量为0.18 mg/（kg·d），分3次静脉滴注，14 d为1个疗程。主要副作用是消化道症状、可逆的肾功能损害、贫血、血小板减少、一过性转氨酶增高等。

7.解旋酶引发体（Helcase-prmase）抑制剂：是近期发现的一类新的抗病毒化合物，其具有高效、低耐药的特点成为最寄予希望的药物，目前尚为上市。

8.抗艾滋病毒药物：叠氮胸苷（AZT）、双脱氧胞苷（DDC）、雙脱氧腺苷（DDA）、双脱氧肌苷（DDI）及Zidovudine、Apolipoprotein E等，均为新近研究的抗病毒新药，不但为艾滋病的治疗带来福音，也为病毒性脑炎带来希望。

9. 病毒唑（RBV）[9]：为广谱抗病毒药，因其血脑屏障通透性的低，主要用于呼吸遭病毒感染，临床已经不在使用治疗病毒性脑炎；金刚烷胺虽是高的血脑屏障通透性，但应用范围有限，主要预防和治疗流感病毒，故在病毒性脑炎中应用很少。但目前尚无对病毒性脑炎具有高度选择性、更强抗病毒活性、更高血脑屏障通透性的新药问世。

（三）糖皮质激素治疗[12-13]：糖皮质激素的使用问题尚未得到共识，因为当病毒侵入机体时，人体对入侵病毒的免疫反应有免疫保护和免疫损伤两方面内容，即病毒进入血液期间内，人体对病毒产生的免疫调节反应而产生抗体；而激素抑制人体干扰素和抗体产生，有可能导致病毒感染扩散，另一方面，激素对人体的免疫抑制作用减低机体的防御功能，极易并发细菌感染的机会。当病毒侵入神经细胞繁殖并破坏神经组织，进一步激发免疫损伤导致脑内的炎症反应，出现脑水肿，此时，使用激素可以减轻脑水肿，降低颅内高压；同时激素减轻脑部炎症反应，降低毛细血管通透性，起到缓解脑水肿的目的，可见激素缓解炎症反应，降低脑炎死亡率，减轻脑炎的症状和体征，减少脑炎的神经损害。在临床工作中，出现病情重、中毒症状重，如果出现明显的颅压增高、惊厥频繁、呼吸困难等症状时，采用激素联合有效抗病毒药物治疗，缩短病情。地塞米松的剂量为10～20 mg/d，静脉滴注，连用10～14 d；然后使用强的松口服，30～50 mg/d早上顿服，每3～5天减少5～10mg，直至停药。研究报道：HSV炎症反应严重或并脑坏死性脑出血的可能时则采用早期、大剂量冲击静脉给药的方法。采用甲强龙（甲基强的松龙，Methylprednisolone） 冲击治疗：剂量为500～1 000 mg/d，连续3～5 d后改用强的松（Prednisone）口服，3O～5Omg/d早上顿服，病情好转后每3～5天减少5～10 mg，直至停止。研究报道[13]：甲强龙联合人血白蛋白治疗，效果明显。

（四）免疫调节治疗[3，9]：免疫调节药物在临床上的联合应用，具有一定的抗病毒效果。常见的有如下几种；1.干扰素（IFN） ：干扰素对病毒的转录、翻译、装配、释放过程具有明显的抑制作用，属于干扰素为广谱抗病毒制剂。其类型有三类：α-（白细胞）型、β-（成纤维细胞）型，γ-（淋巴细胞）型；干扰素是由单核细胞、淋巴细胞所产生的细胞因子，具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），其增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，达到免疫调节作用，并增强机体的抗病毒能力。采用皮下注射、肌注、脑脊髓腔内给药。病毒性脑炎的使用剂量是大剂量时，100万U/次，1次/日，缓慢静滴或肌注，疗程3～5天；小剂量时每日4～10万u者，疗程5～7天。主要不良反应是骨髓抑制出现的白细胞、血小板和网状红细胞减少；注射部位可出现红斑，疼痛，24小时后即可消退；偶尔出现脱发、皮疹、一过性肝损伤等。2.白细胞介素（IL）：参与免疫反应的表达和调节。常用的是IL-1（白细胞介素-1），又名淋巴细胞刺激因子，是淋巴细胞分泌的一种因子，能诱导外周淋巴细胞释放T-IFN，使抗病毒能力和自然杀伤功能增强。常用于辅助治疗病毒感染，剂量为每次1万U/日，肌注，或5万U/次，静滴。3. 转移因子：转移因子促使淋巴细胞致敏后转化为免疫淋巴细胞，起到免疫调节及抗病毒作用。剂量为1支，每周1～2次皮下注射。

（四）输血及血制品[3，9]（1）输血或血浆：对于严重脑炎患者，输注血及新鲜血浆，增加患者的多种抗体，对病毒感染起到抵抗作用，缓解病情。用量为每次5～10ml/kg，隔日或3日1次。（2）静脉注射丙种球蛋白（IVIG）：IVIG具有抗病毒及抗细菌的多种抗体谱，与抗病毒药物联合运用，在治疗病毒感染的脑炎中起到协同作用，缓解病情，降低发热；其比血浆中IgG抗体含量高，更具有针对性，效果更理想。用量为每日200～400mg/kg， 5天为1疗程；或大剂量使用，每日1～2g/kg，1次用药即可。

（五）其他治疗：包括中医中药、高压氧、促醒剂、自由基清除剂等。

研究报道，中医中药[17]，使用清热化湿、豁痰开窍的中药治疗，起到化湿祛瘀，缓解病情。采用高压氧治疗，改善大脑的水肿，减轻患者的临床症状和体征，预防疾病的后遗症发生；采用高压氧联合纳洛酮辅助治疗，是病毒性脑炎患者的缺氧症状得以改善，促进患者意识障碍的恢复；醒脑静注射液改善病毒性脑炎患者的脑血流状态，促进脑细胞功能的恢复，减少神经功能损害，促进病情的恢复。研究报道依达拉奉是一种自由基清除剂，即脑保护剂。病毒性脑炎的发病初期患者给予依达拉奉治疗，可改善炎症周围局部脑血流量功能，清除有害自由基，阻止脑水肿的进展，并缓解脑病炎症所伴随的神经症状。依达拉奉的清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，减少脑血管的通透性。使用注意：重度肾功能衰竭的患者及既往对本品有过敏史的患者禁用。用法：一次30mg，每日2次，加入适量生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完， 14天为一个疗程。出现兴奋躁动及幻觉妄想者，使用小剂量抗精神病药物镇静及改善精神症状。

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