非诺贝特对DDC诱导的原发性硬化性胆管炎模型小鼠的预防作用及机制

林韩特，代曼云，华慧英，徐港铭，罗怡爽，刘爱明

（宁波大学医学院生理药理学系，浙江 宁波315211）

胆汁淤积是由于受环境、遗传、药物和生物性因素影响导致的胆汁形成、分泌和排泄异常，进一步发展可演变为肝纤维化、肝硬化和肝癌等一系列胆汁淤积性肝病。常见的胆汁淤积性肝病主要包括原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），及各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病［1-2］，其中PSC以胆管周围炎症和胆汁淤积为病理特征，可能的发病机制是病毒、细菌或药物等诱导的炎症和胆管疾病以及少数遗传免疫问题。国内外对PSC发病机制和防治措施的研究较少，3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢-2，4，6-三甲基吡啶（3，5-diethoxycarbonyl-1，4-dihydrocollidine，DDC）诱导的胆汁淤积性肝病被认为更符合PSC的病理特征［3-5］，可用于PSC动物模型的复制。

非诺贝特（fenofibrate）是过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα）激动剂，是临床治疗高脂血症的一线经典药物，其应用历史已有五十余年。该药临床治疗高脂血症的剂量为每天150～300 mg，在梗阻性黄疸肝损伤大鼠和原发性胆汁性肝硬化小鼠等胆汁淤积性肝病模型中，非诺贝特防治剂量多为50～200 mg·kg-1［6-8］。近年来发现，非诺贝特还可通过NF-κB等通路发挥抗炎作用［9］，但PPARα在低剂量非诺贝特抗炎中的作用特征与规律尚不明确。

本研究室前期研究发现，每天2次ig给予非诺贝特25 mg·kg-1，预防给药3 d能抑制JNK炎症通路，有效预防α-荼基异硫氰酸盐诱导的小鼠原发性胆汁性肝硬化，而高剂量（125 mg·kg-1）或低剂量（5 mg·kg-1）下均无效［10］。鉴于炎症反应在PSC发病过程中发挥重要作用，本研究拟以非诺贝特25 mg·kg-1，每天2次的给药方案，观察其对DDC诱导PSC的预防作用，为临床治疗胆汁淤积性肝病提供新的思路。……