黑膏药的质量控制研究探讨

王丹丹　张虹

[摘要] 黑膏药是我国古代传统剂型之一，目前仍采用传统制备方法，对膏药的质量评价多以经验为主，缺乏定量控制指标。该文对近年来黑膏药的质量控制研究加以整理、分析，为稳定和提升黑膏药的产品质量提供参考依据。

[关键词] 黑膏药；质量控制；传统剂型

[中图分类号] R283 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2018）10（c）-0166-03

Research and Study on Quality Control of Black Plaster

WANG Dan-dan， ZHANG Hong

Luoyang Bone-setting Hospital （Henan Orthopedic Hospital）， Luoyang， Henan Province， 471002 China

[Abstract] The black plaster is one of the ancient traditional dose types， currently， we still use the traditional preparation method， and the quality evaluation of black plaster is still dominated b the experience， lacking the quantitative control indexes. The paper combs and analyzes the quality control study of black plaster in recent years thus providing reference for stabilizing and improving the product quality of black plaster.

[Key words] Black plaster； Quality control； Traditional fornulations

黑膏藥系指药材、食用植物油与红丹（铅丹）炼制而成的铅硬膏，是祖国医学外治法中膏贴疗法的主要剂型之一，可起到保护、封闭和局部治疗作用，兼有内治和外治的功效，对在内科、外科、儿科、妇科得到了广泛的应用，对风湿痹痛、跌打损伤、疮疖等疗效显著[1]。长期以来黑膏药的制备大都凭经验判断，尚缺乏完备的质量检测方法与客观标准。黑膏药自1990年后被历版《中国药典》收录，关于其质量标准2015版《中国药典》（以下简称《药典》）除“外观性状”外仅作了“软化点”和“重量差异”的检查规定[2]，而对含药量、膏质粘度、软硬度、铅离子含量等缺乏定量的客观指标，难以做到膏药的质量控制，且与制剂现代化的要求相差甚远。目前药剂工作人员在此方面也做了大量研究工作，为黑膏药的制备生产与质控提供了理论实验依据，现分述如下。

1 药材定性鉴别

《理瀹骈文》[3]是清末吴尚先所著的唯一一部以黑膏药治疗内外疾病为主外治的名著，吴先生善用生、猛、峻、香之药，强调“膏药中药味必得通经走络，开窍透骨，拔病外出之品为引”，且炒用蒸用皆不如生用，“膏中用药味必得气味俱浓者方能得力。虽苍术半夏之燥，入油则润，甘遂牵牛巴豆南星木鳖之毒，入油则化，并无碍”。韩建伟等[4]对黑膏药中有毒药材生用的问题进行了分析探讨，认为该做法是由黑膏药制剂的提取溶媒、提取工艺以及剂型的特性等原因造成。为增加制剂的安全性，降低处方的用药量，在保持传统制备工艺的前提下，有必要对黑膏药中有毒药材、生品药材进行鉴别。

张莉莉等[5]采用薄层色谱法（TLC）对骨病活血膏中血竭药材进行鉴别，以氯仿-甲醇（25：1）为展开剂，将对照药材、标准对照品、供试品和阴性对照品经高效硅胶GF254薄层板展开，显示在与对照药材和标准对照品色谱相应的位置上，供试品色谱显相同的橙色斑点，在254 nm紫外光下颜色相同，阴性对照在此位置无斑点。成差群等采用TLC法对醇提法、油炸法2种制法所得的追风活血膏中川乌、草乌、当归、没药等药材进行定性考察，证明药材提取方式的不同造成图谱差异显著[6]。张博华[7]制备的小儿咳喘贴黑膏药由白芥子、檀香、麻黄三味药组成，取檀香为药材鉴别对象，采用显微镜鉴别，根据草酸钙方晶确定了膏药中主药檀香的存在。

2 含药量定量测定

黑膏药贴敷后可能出现皮肤的痒、红、肿、泡等现象，“火毒说”及“过敏说”在一定程度上限制了黑膏药的临床应用[8]。且黑膏药中药材多以生品入药，且不乏有毒成分，对毒性成分进行含量揭示及限量控制可以在保证疗效的前提下最大限度地减少黑膏药的副作用，同时为树立黑药膏的临床使用信心提供循证依据。

马熙[9]以狗皮膏处方中的大毒之品生川乌为研究对象，采用高效液相色谱法（HPLC）建立了乌头碱、次乌头碱和新乌头碱等乌头类双酯型生物碱成分的测定方法，并比较分析了投料前的饮片、炼制后的药油及药渣中毒性成分的含量变化动态，表明高温炸料对饮片中的毒性成分起到了破坏作用，减少了用药的不安全因素。

成差群等人[6]研究发现黑膏药中药材经油炸后采用薄层色谱的方法无法检测出其指标性成分，研究建立了追风活血膏中君药马钱子活性成分士的宁和马钱子碱的HPLC含量测定方法：KROMASIL C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.01 mol/L的庚烷磺酸钠与0.02 mol/L的磷酸二氢钾等量混合溶液（用10%磷酸调节pH值2.8） （21：79），柱温为30 ℃，检测波长260 nm，流速1.0 mL/min3。

方优妮[10]采用薄层色谱法对黑膏药咳喘膏中细辛所含的毒性成分马兜铃酸进行了限量检查，以甲苯-乙酸乙醋-水-甲酸（l0：3：0.5：0.1）的上层溶液为展开剂展开后置365 nm紫外光灯下检视，测得马兜铃酸A的最小检测限为0.031 μg，计算得麻芩急支膏贴和细辛药材中马兜铃酸A的含量分别小于0.608 μg/g和l.02 μg/g。

3 铅含量的测定

黑膏药中的铅以无机铅及有机铅盐2种形式存在。无机铅即黑膏药的基质铅丹Pb3O4，铅丹的含量会直接影响黑膏药的质量，一般制备黑膏药时要求Pb3O4含量在95%以上。汪激[11]利用Pb3O4的氧化性，采用硫代硫酸钠标准溶液滴定来测定其纯度。

有机铅盐即黑膏药在炼制过程中铅丹与植物油在高温中发生聚合反应生成的铅皂（脂肪酸铅或称油酸铅），铅皂临床应用时易从皮损处吸收进人体蓄积造成铅中毒。章正兴[12]给予20例下肢慢性溃疡及脉管炎患者疮疡膏贴敷治疗，于用药后1周、2周、1月、2月、3月、4月、6月、8月及治愈后停药半月、1月、2月3月时复查测定尿铅及尿卟啉含量，结果显示仅1例患者用药8个月后尿铅超过正常，但未发现有铅中毒的任何症状，20例检验尿卟啉均无明显变化，说明疮疡青外用后有铅吸收，但在临床上一般不会引起铅中毒。

马熙采用炽灼法和溶解法2种方法对狗皮膏进行前处理，以二甲酚橙为指标剂，采用EDTA络合滴定法测定铅含量，需要说明的是炽灼法处理后测得的是铅含量除了包含脂肪酸铅盐及未与植物油化合完全的铅丹中铅含量，溶解法处理后所测得铅含量仅是脂肪酸铅盐的铅含量。同时建立了微波消解-GFAAS（石墨炉原子吸收光谱）法测定狗皮膏中铅的体外透皮吸收，考察不同接受液和温度对铅单位面积累积渗透量的影响，并建立了GM（1，l）模型对体外透皮吸收数据进行拟合预测，探索狗皮膏中铅的透皮吸收规律[9]。

4 半软化点、软化点测定

传统黑膏药的黏性要求为“热则软，凉则硬，贴之即黏，拔之即起”，即要求皂化时膏药的老嫩要适中。软化点是检测膏药黏性的一个重要指标，2010版《药典》在膏药项下增加了软化点的测定，成为黑膏药质量控制的一项必要检查。现代研究一般认为合格的黑膏药软化点在46～55℃范围之内[13]。

赵立彦等[14]为进一步稳定膏药质量，增加了膏药半成品软化点的测定，取皂化工序后样品作为半成品，通过比较膏药半成品、成品软化点数据，制订了半成品软化点的标准值为38～48℃，成品为48～56℃。武淑梅等[15]采用SYD4202 型沥青软化点测定仪对独角膏进行软化点测定时，发现升温速度和膏药注入金属环后放置时间对软化点有影响，根据实验以每分钟升温2℃，放置16～24 h为宜，将软化点定为（54±0.5）℃作为检验指标。

5 黏附力及锥入度考察

黑膏药膏质粘稠且色泽深重，使用时易粘连皮肤、污染衣服，因此有必要对膏质的黏附性能作以评价。

黏附力反映了贴膏剂贴敷的持黏力及剥离强度，《药典》对贴膏剂的黏附力作了检查规定，建议橡胶膏剂的黏着力应在3 000～6 000 mN，凝胶膏剂的黏着力应在1 000～2 000 mN。黑膏药的黏附力虽未作规定，根据贴敷原理可对上述规定予以借鉴。张博华[7]测得小儿咳喘贴黑膏药的持黏力大于48 h，位移距离小于0.2 cm，剥离强度力值小于1 N。

锥入度用以控制软膏剂、眼膏剂及其常用基质材料（如凡士林、羊毛脂、蜂蜡）等半固体物质的软硬度和黏稠度等性质，避免影响药物的涂布延展性。张博华[7]测得小儿咳喘贴黑膏药的锥入度在45～47之间。

6 药物透皮率及释放度测定

透皮率及释放度是评价透皮给药制剂生物利用度高低的重要方法。方优妮[10]测定了黑膏药咳喘膏的离体小鼠透皮率及释放度，以处方中主药麻黄和黄芩中的主要有效成分盐酸麻黄碱和黄芩苷为检测指标，结果显示黄芩苷和盐酸麻黄碱的离体透皮率为零，释放度也为零。原因可能是咳喘膏制备时直接将药材粉碎为细粉混合于事先熬煉好的膏药基质中，没有经过适当的溶媒提取以致有效成分仍然存在与药材细胞中，加上其基质为食用油经过高温加热后的油性基质和红丹的混合物，药材被包裹后有效成分难以释放出来，导致溶解性能和释放性能都不理想。

7 皮肤安全性评价

黑膏药的皮肤安全性问题，即皮肤过敏性和刺激性，俗称“火毒”，在临床使用中屡有发生。致敏物质主要是黑膏药熬制过程中产生丙烯醛及共聚合物、其它不饱和醛、酮以及低极脂肪酸铅盐等，这些致敏源在生产中一部分可以通过喷水法、水浸法等操作去除[16-17]，一部分通过在阴凉干燥处通风存放挥发而去除，但去除效果有待进一步的皮肤用药评价。

武汉市中医医院张义生课题组在黑膏药的皮肤安全性评价方面做了系列研究，对风湿骨痛贴[18]、筋伤贴[19]、小儿咳喘贴[20]、骨伤贴[21]等黑膏药制剂的皮肤安全性进行了考察：以家兔为试验对象，通过完整皮肤急性刺激试验、破损皮肤急性刺激试验、多次皮肤刺激试验，对黑膏药敷贴部位皮肤有无红斑和水肿等情况进行皮肤刺激反应级数评分；同时以白色豚鼠为试验对象，通过致敏接触和激发接触，对皮肤过敏反应程度进行评分。结果均显示上述黑膏药对家兔皮肤无刺激性，对豚鼠皮肤无过敏性反应，提示这些制剂较安全可靠。

8 其他

除上述检查项外，《药典》对凝胶贴膏和橡胶贴膏等贴膏剂还作了“微生物限度”、“含膏量”及“含量均匀度”的规定，如橡胶贴膏每10 cm2不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。黑膏药剂型不同于现代贴膏剂，但为产品安全性和质量均一性，可对上述检查要求予以借鉴，结合黑膏药自身特性制定检验标准。

9 小结

影响黑膏药质量的因素包括药效成分含量、膏药基质的粘度、硬度、延展性能和含“火毒”物质的多寡，必要的药材鉴别、有毒成分和有效成分的含量测定、软化点监测、黏附力考察、皮肤安全性评价等对稳定和提高黑膏药的产品质量具有重要意义。目前黑膏药的质量检查项目大多停留在个别产品的试验研究阶段，并未全面、具体地应用到实际的产品检验工作当中，因此黑膏药的质量控制工作还需进一步的实践验证。值得一提的是，“质量源于设计”，好的产品是生产出来的，不是检验出来的，通过质量检查发现产品存在的问题，回溯到生产环节进行调整、改进，才是改善产品质量的不二法门。以检验促安全，以安全促生产，借鉴现代膜剂、橡皮膏与透皮吸收技术打破黑膏药生产制备的局限性，并结合临床用药实践，切实推进黑膏药的制剂改革提升工作。

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（收稿日期：2018-07-21）