成纤维细胞生长因子23在早产儿代谢性骨病中的意义

裘艳梅 侯洪涛 王炜 李月梅 马素苓 郭文香 鲍昆草

1河北医科大学第二医院儿科（石家庄 050000）；2河北省人民医院消化科（石家庄 050051）

随着基层医疗水平不断进步，众多病理产妇接受正规的产前检查以及有效的保胎治疗，使得越来越多且胎龄越来越小的早产儿出生，经过新生儿科积极抢救治疗使早产儿存活，因此，由于发育不完善而可能出现的并发症也随之而来，其中早产儿代谢性骨病（metabolic bone disease of pre⁃maturity）也逐渐被人们所重视。由于早产儿体内钙磷等矿物质先天储备不足，又在较长一段时间内不能达到全肠内营养，导致后期会发生代谢性骨病，且大多数家属不能理解和接受住院后期确诊此病甚至发生骨折，造成医患矛盾，给诊疗带来不必要的麻烦。然而代谢性骨病早期只能依靠血磷的水平来判断，目前尚无准确的骨代谢标志物可以反映早产儿缺乏磷以后骨代谢如何，是否存在代谢异常。因此，临床急切地需要发现以及应用骨代谢标志物来判断骨代谢情况，尤其是早期指标，以期做到对于早产儿代谢性骨病早发现早预防，尽量减少病理性骨折的发生，降低病残率。骨密度测定是人们公认的评价骨代谢的准确指标，但是骨密度测定存在滞后性而且有辐射，临床难以推广。本研究主要研究骨代谢标志物成纤维细胞生长因子 23（fibroblast growth factor 23，FGF23），旨在发现准确可行的骨代谢指标，为临床治疗提供依据以及判断标准。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年3月至2017年3月在我院NICU住院治疗的早产儿60例，其中符合早产儿代谢性骨病诊断标准［1-2］：无机磷＜1.6 mmol/L伴随ALP≥900 U/L，共20例作为实验组，同期住院无代谢性骨病的40例早产儿为对照组，两组入选标准：胎龄在28～34周，体质量在1～2.0 kg，不存在先天畸形、中枢神经系统感染及遗传代谢性疾病，两组间进行体质量和胎龄比较无明显差别（P＞0.05，表1），因此具有可比性。

表1 两组间基本参数的比较Tab.1 Comparison of the basic parameters in the two groups x±s

1.2 方法 所有入选的早产儿均在生后转入我科NICU，均在生后2周检查血生化。生后2周留取静脉血3 mL，以3 000 r/min速度离心10 min，取血清于-20℃低温保存，待测甲状旁腺素、FGF23、25（OH）VitD3，所有血磷低的患儿给予静脉补充甘油磷酸钠1～2 mg/kg，每天1次，入静脉营养液均匀泵点，经治疗2周后再次采取静脉血3 mL，处理方法及检测指标同上。

1.3 采用日本日立公司的7600⁃020自动分析仪进行生化检测 FGF23、25（OH）VitD3均采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，ELISA试剂盒购自美国R&D公司，所有操作步骤均由同一检测人员严格按照试剂盒说明书的操作流程进行操作。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，采用t检验进行比较，P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生后2周实验组与对照组血清钙值比较 生后2周实验组与对照组血清钙值比较，水平相当，差异无统计学意义（P＞0.05），经补磷治疗后两组间血钙值比较，差异无统计学意义，见表2。

表2 血钙水平的比较Tab.2 Comparison of serum calcium values ±s，mmol/L

表2 血钙水平的比较Tab.2 Comparison of serum calcium values ±s，mmol/L

注：t1、P1表示实验组与对照组比较结果；t2、P2表示治疗前后比较结果

组别实验组对照组t1值P1值20 40 2.11±0.18 2.02±0.18 1.85＞0.05 2.09±0.16 2.03±0.19 1.23＞0.05 0.36-0.24＞0.05＞0.05例数 治疗前 治疗后t2值P2值

2.2 生后2周实验组与对照组血甲状旁腺素水平比较 生后2周实验组与对照组血甲状旁腺素水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组PTH水平明显高于对照组，经补磷治疗后两组间PTH比较，差异无统计学意义，见表3。

表3 PTH水平的比较Tab.3 Comparison of serum parathyroid hormone x±s，mmol/L

2.3 实验组与对照组血25羟维生素D3水平比较 实验组与对照组血25羟维生素D3水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组25（OH）D3水平明显低于对照组，经补磷治疗后两组间25（OH）D3比较，差异无统计学意义，见表4。

表4 25（OH）D3水平的比较Tab.4 Comparison of serum 25 hydroxyvitamin D3 x±s，mmol/L

2.4 实验组与对照组FGF23水平比较 实验组与对照组FGF23水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），实验组FGF23水平明显低于对照组，经补磷治疗后两组间FGF23比较，差异仍有统计学意义，见表5。

表5 治疗前后两组间FGF23水平的比较Tab.5 Comparison of fibroblast growth factor 23 x±s，mmol/L

2.5 特殊病例 实验组中1例发生病理性骨折，分析该患者诊疗经过，患儿系29+6周早产，生后诊断新生儿呼吸窘迫综合征，两次应用肺表面活性物质治疗后仍撤机困难，反复应用激素两轮才撤机成功，生后1周即发现血磷较低，及时给予补充甘油磷酸钠，但效果欠佳，最终于生后1个月发生左侧股骨病理性骨折，经固定等治疗后患儿顺利出院，预后良好。

3 讨论

早产儿代谢性骨病多发生在极低出生体质量儿，主要是由于磷缺乏使得骨皮质变薄、骨小梁数量减少等所致的机体骨组织含量减少，严重者甚至可发生一处或多处骨折［3］，可能影响患儿生长甚至成年后骨骼发育异常。众多研究表明：早产儿代谢性骨病最根本的原因主要是由于患儿体内磷钙等矿物质代谢紊乱及含量异常所造成的。血磷浓度＜1.6 mmol/L同时ALP浓度＞900 U/L对于早产儿代谢性骨病的诊断具有更高的敏感性（100%）和特异性（70%）［1-2］，这使得钙磷储备不足且肾功能发育欠完善的早产儿易成为代谢性骨病的高发人群。而且胎龄和体质量越低发生该病的可能性就越大。同时机体内调节钙磷代谢的激素也发挥着重要作用。本研究结果显示早产儿代谢性骨病时，患儿体内血清1，25二羟基维生素D3、PTH及FGF23水平都发生变化，与对照组早产儿相比存在明显差异；但是两组的血钙水平无明显差异，这可能由于血钙水平在机体内尤为重要，受众多因素影响，在一定范围内是可以代偿的，另外也可能和血钙水平更容易引起临床关注，可以得到及时补充有关。

PTH是由甲状旁腺分泌的，其主要功能是调节体内钙磷代谢水平。通过加强破骨，使骨钙、磷等矿物质释放入血，提高血钙及血磷，并促进骨形成，达到吸收旧骨、生成新骨的循环过程，是调节骨代谢的重要激素［4］。本研究结果显示，早产儿代谢性骨病时PTH水平较无代谢性骨病的早产儿有所升高，提示低磷状态可以反馈性地影响PTH，从而达到调节血磷和钙的水平，经过补磷治疗后，血磷恢复正常，PTH也随之下降，更进一步证实了以上结论。但由于早产儿钙磷的储备太少，胃肠营养建立困难造成长期摄入不足，增加了代谢性骨病发生风险，目前我科NICU开始规范化应用磷静脉制剂，目前已达到较好的效果。

众所周知1，25（OH）2D3［5］是VD在人体内的有效活性形式，主要功能是促进肠道及肾脏对钙磷的重吸收，达到维持血钙磷水平的目的，其中25（OH）D3是VD及1，25（OH）2D3的中间代谢产物，比较稳定地存在于血中，是临床用来评价判断VD水平的客观指标［6-7］，也是早期诊断佝偻病的可靠指标，还有抑制RAS活性、抑制炎症反应、抑制体内系膜细胞增生等的作用［8］。本研究结果显示，早产儿VD水平普遍比较低，患有代谢性骨病的早产儿VD水平明显低于未患该病的早产儿，经过静脉补充钙磷制剂后，实验组25（OH）D3水平仍较低，分析原因可能是因为早产儿维生素D摄入不足，且不能及时自行合成，故及时有效的补充VD对早产儿代谢性骨病具有一定意义。

FGF23作为FGF的家族成员是目前公认的骨代谢标志物，由成骨细胞和骨细胞分泌的细胞因子，其主要功能是参与血磷的代谢，维持正常血磷。当血磷水平升高时，FGF23可直接抑制近端小管重吸收磷，并减少小肠对磷的吸收［9］，同时抑制活性维生素D3促进磷排泄，达到磷的负平衡效果［10］，从而达到调节血磷水平，因此FGF23的功能有赖于肾小管功能及活性维生素D的水平。另外人体内通过FGF23/Klotho介导的负反馈环路，调节磷酸盐在体内的水平，形成了骨骼-肾脏-甲状旁腺内分泌轴［11］。其中FGF23/Klotho处于中心位置，通过参与磷酸盐代谢的调节，影响骨代谢及血管钙化。LANE等［12］发现对于GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的患者，血清FGF23水平升高可增加骨折风险，提示FGF23水平与肾脏病患者骨密度改变相关［12］。本研究结果显示，患有代谢性骨病的早产儿FGF23的水平明显低于未患该病的早产儿，说明血清FGF23可以作为早产儿代谢性骨病的早期标志物，指导临床。而且经治疗后FGF23水平逐渐上升，这一结果提示在早产儿此条负反馈通路也是存在的，但是此反馈是如何达到效果的，目前本研究尚未涉及，有待进一步研究。

综上所述，由于早产儿各器官功能发育不完善，各种原料储备不足，因此容易发生各种功能障碍。随着医疗水平的不断提高，我们将逐渐认清各种疾病的发生与发展本质，有的放矢地指导临床治疗。本研究提示早产儿代谢性骨病的发生与低磷存在必然联系，同时体内的一些代谢因子也随之发生变化，那么会不会存在基因问题使得患儿的磷摄入困难而导致该病，有待进一步研究。另外该研究中涉及1例发生病理性骨折的患儿，其诊疗经过中应用激素两轮，因此提示早产儿代谢性骨病与糖皮质激素的应用存在密切联系，有待进一步研究。目前我院代谢性骨病的患儿已非常少见，这与我们积极静脉补充甘油磷酸钠是分不开的，也与临床医生预防代谢性骨病的意识增强有关，希望所有早产儿都能够得到有效预防，远离该病。

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